Вирусно-генетические особенности больных РМЖ. Часть1.
Остальные части видео:
Глубокоуважаемые председатели и коллеги! Хотелось бы коснуться в своем докладе вирусно-генетических особенностей рака молочной железы репродуктивного возраста.
Как известно, и как говорилось уже в первом докладе, число пациенток с раком молочной железы превышает в мире 1 миллион и более 10 процентов злокачественных новообразований у женщин.
В России порядка 19 процентов онкопатологий, и первое место среди онкологических заболеваний у женщин. 25 процентов случаев рака молочной железы наблюдается в возрасте до 45 лет и большинство в активной репродукции 32-38 лет.
Сюда же включается рак молочной железы, ассоциированный с беременностью. При этой нозологии у 14 процентов женщин до 35 лет обнаруживают опухоль, 11 процентов в возрасте от 36 до 40 лет и только 70 процентов в возрасте 40-45 лет. Таким образом, средний возраст больных раком молочной железы, ассоциированным с беременностью, составляет 33 года. В России до 40 процентов первичных больных раком молочной железы приходят к доктору на поздних стадиях заболевания, и поэтому для успешного лечения и снижение смертности, естественно, необходимо наиболее ранняя диагностика рака молочной железы.
Как известно, индукция клеточной трансформации, пролиферации опухолевых клеток определяется геномной нестабильностью, чаще всего накоплением нескольких мутаций, патологически генных полиморфизмов, увеличением копийности генов. Как показано, например, генное эпидермального фактора роста Her2 neо и хромосомными перестройками.
Активация ряда онкогенов в частности Bcl, инактивация генов супрессоров TP53 и BRCA2. Продукты, которые участвуют в репарации ДНК, их процессов, нарушение, которое их сопровождается активацией опухолевого роста. А также изменением уровня экспрессии генов за счет метилирования промоутеров и другими эпигенетическими изменениями, которые активно изучаются в последние время.
Ранний возраст возникновения рака молочной железы и семейная история заболевания указывает, на генетическую предрасположенность наследственного рака молочной железы составляет 10 процентов всех случаев опухоли. При мутации генов супрессоров BRCA1\2 риск возрастает на 90 процентов и более 90 процентов риска заболевания рака молочной железы или рака яичников этой мутации в гене TP53. По данным сотрудников Московского научно генетического центра частота герминальных мутаций наследующихся половыми клетками составляет в возрасте до 31 года максимально. То есть при мутации генов супрессоров TP53 13,6 процентов и соответственно BRCA1\2 она максимальная 76,58 процентов. С возрастом частота мутаций несколько падает.
Что касается молекулярно-эпидемнологических факторов наследственного рака молочной железы то большинство связанно из них с мутациями в генных супрессоров BRCA1\2 и некоторая часть с мутациями или полиморфизмами в генах модификаторов, которые представлены здесь ниже. Некоторая часть этих случаев имеет еще непонятную природу, видимо кумулятивное действие полиморфизмов в генах модификаторов. И не исключено как раз эта часть опухолей может быть связанна с наличием и полиморфизмов и изменение в микроцефалитной ДНК, наличие ретротранспозонов реплики которых встраиваются в ДНК и активируют клеточные онкогены. А также ретровирусных копий, которые составляют почти 10 процентов геномы человека.
Мне бы хотелось здесь остановиться на одной проблеме, которая занимает достаточно уже полувека и почти активно исследуется. Это ретровирус геном, которого был обнаружен достаточно давно еще в 36 году у мышей и переносится экзогенным и эндогенным путем, герминальный путь передачи и через молоко матери при вскармливании потомства. Гомологичные копии генома этого вируса, который был, назван hMTV были обнаружены в геноме человека в 60 годах. В частности было, показано, что в молоке некоторых здоровых женщин находят генетический материал этого ретровируса. Полноразмерный затем провирус встроенный в геном человека был клонирован из опухолевых клеток и первичной культуре рака молочной железы, затем некоторые последовательности функционально значимые были выявлены в опухолевых тканях, лимфоциты в регионарных лимфа узлах. Достаточно в большом количестве больных сл спорадическом раке. Полиморфная последовательность, то есть мы ищем, разную структуру были обнаружены в опухолевых тканях, лимфоцитах, в узлах больных раком молочной железы сочетанной лимфомой, а затем с раком легкого. И достаточно, наконец, высокая гомология генетического материала было, обнаружено в геноме человека с генами hMTV было обнаружено в других нозологиях. При типичной протоковой дисплазии, при протоковом раке молочной железы в образцах карциномы insitu. Что очень интересно, поскольку эти данные очень свежие и они подтвердили наши данные, процент был значительно ниже. Когда в дольковой карциноме in situ также обнаружили так сказать в полях карциногенеза, которое окружали это образование, были обнаружены гены экспрессирующие и гомологично описаны. И затем бывшие сотрудники нашего центра им. Блохина, который работает, в Соединенных Штатах показали, что эффективность ретровирусной инфекции напрямую зависит от наличия бактериальной микрофлоры и антигенов презентируемых микрофагами. То есть микрофаги это первичные клетки мишени, в частности дендритные клетки, слизисто желудочного тракта, вторичная мишень это лимфоциты которые синтезируют определенное вариабельные бета цепи и могут презентировать вирусный суперантиген и наконец, конечные это клетки мишени эпителий молочной железы.
Как видно на этом слайде частот обнаружения генетического материала гомологичного MMTV различно в разных странах и ряд исследований связывают их с риалами обитания домашней мыши. Наибольшая частота в Австралии и Тунисе, фактически нулевая Великобритания и Скандинавские страны.
На этом слайде показан достаточно интересный случай исследования экспрессии и обнаружения генетического материала про вирусы родственного MMTV в семье, которая имелась наследование мутаций в трех поколениях. Мутации в генах BRCA1, это семья изучалась нашими клиническими онтогенетиками. И было показано, что достаточно большой процент семьи, в которых наблюдаются мутации в генах супрессоров, экспрессирует в вирусной последовательности, в данном случае это 58,3 процента образцов опухоли. У больных, которых синхронным или метахронным раком молочной железы, причем 80 процентов вот этих позитивных пациенток были носительницами мутации генов BRCA1\2, чаще в гене BRCA1. На это имеет смысл обратить внимание, поскольку эти пациентки уже имели нестабильный генотип и наличие у них экспрессирующий провирус говорит о том что, по-видимому, имеется еще какой-то дополнительный вклад. Который возможно будет способствовать, потому что опухоль будет быстрее прогрессировать и будет более агрессивной. По нашим наблюдениям это так.
Другие примеры 7 отягощенных, наследственно отягощенных это, например семья пациентки, которая страдала раком молочной железы и затем раком шейки матки, 39 лет, вторая нозология рака шейки матки. А также в 2 поколениях прослеживается семейное отягощение и это синдромальная патология рак легких, в первом поколении рак матки у матери. У некоторых больных, которых мы исследовали, рак молочной железы развивался с мелкоклеточными лимфомами, как объяснили хирурги, и доктора которые занимались этими больными. Частично лимфома возникает после курса лучевой терапии, поэтому это смешанный генез, но, тем не менее, интересно то, что в ДНК лимфатических узлах у 4 из 8 пациенток еще не леченных с Т-клеточной раковой лимфомой рака молочной железы. Были обнаружены генетические материалы экспрессируещиеся относящиеся к провирусу MMTV, в частности суперантиген который играет большую роль в распространении вирусных частиц у мышей. По поводу человека сказать что-то сложно. Эти данные были подтверждены различными способами, во-первых, пациер, во-вторых, гипертизация меченых зондов на опухолях клетках и соответственно в тканях лимфомы.
Остальные части видео:
Другой интересный случай, связанный с гематологической неоплазией это рак молочной железы с острым миелоидным лейкозом. В данном случае анализировалась семья больной, которая заболела раком молочной железы в 38 лет, и у нее ребенок 11-летний который был обнаружен острый миелоидный лейкоз. Это подтолкнуло часть исследователей и нас и в том числе появились другие работы по изучению этого заболевания. И действительно участие детей больных острым миелоидным лейкозом были найдены экспрессирующие провирусные последовательности, в данном случае показан этот случай. Когда мы находим лейкозных в клетках копии провирусной экспрессируещиеся экспрессии подтверждена также путем PCR.
