Иммунотерапия, воздействующая на лимфоциты.Часть 2.
Остальные части видео:
В качестве примера клинического можно привести историю одного из пациентов, который к нам обратился уже с метастазом меланомы в легкое, с болью в грудной клетке, с кровохарканьем. Ему провели три курса химиотерапии. У него были осложнения. И тем не менее, после химиотерапии у него был достигнут частичный эффект. Дальше он был переведен на лечение дендритно-клеточной вакцины. И обратите внимание, что с сентября по май, когда он не получал никакой химиотерапии, он получал только дендритно-клеточную вакцину, эффект лечения нарастает и частичный эффект сохраняется.
То есть, то, что мы добились за три курса химиотерапии не только не утрачено, но и приумножено. К сожалению, дальнейшая судьба этого пациента не очень хорошо сложилась, ему прекратили лечения по причине его переезда. И примерно через семь месяцев у него развились метастазы в головной мозг, от которых он скончался.
Вторая часть, про которую я бы хотел рассказать сегодня – это цитокины. Цитокины могут воздействовать на разные клетки в организме. Есть теория воздействия их на опухолевые клетки, есть теория воздействия на лимфоциты. И по-видимому, все механизмы задействованы. Но я хочу опять же привести в пример ту работу, которая была сделана в нашем отделении, нашими коллегами. И речь идет о внутриполостном введении цитокинов, который имеют исключительно иммунологический последовательный механизм действия.
Значит, идея заключается в том, что пациентам с метастатическим плевритом осушают полость и в эту полость вводят либо интерлейкин 2 отечественный препарат ронколейкин, либо лак-клетки, то есть клетки полученные инвитро. Здесь демонстрируется микроскопический эффект от внутриплевральной иммунотерапии, то есть как лимфоциты борятся в режиме онлайн с опухолевыми клетками. И этот эффект подтверждается не только такими фотографиями, но и наблюдениями, согласно которым ответ от внутриплевральной иммунотерапии достигает 72%. То есть плеврит после курса терапии интерлейкина 2 внутриполостным у 72% больных больше их не беспокоит.
Были использованы разные нозологии, а в частности у пациентов, страдающих раком молочной железы, имеют лучший наилучший ответ от такого рода лечения. В то время пациенты, страдающие плевритом, связанным с меланомой, здесь этих данных не продемонстрировано. Но тем не менее, такие наблюдения у нас тоже есть. Эти пациенты не очень хорошо отвечают на такое лечение, и их частота ответов не превышает 50%.
Если брать все злокачественные опухоли, в том числе меланому кожи, и исключить пациентов, страдающих раком молочной железы, то частота ответов по данным нашего отделения составляет порядка 62%.
Я хочу еще коротко коснуться чем мы еще занимались, мало, но тем не менее у нас тоже есть серия таких пациентов, небольшая правда, но этим занимались активно наши коллеги из Питера. Я имею в виду введение внутривенное введение интерлейкина второго. И это не наши данные, которые демонстрируют, что в общем-то при введении интерлейкина 2 внутривенно, можно добиться ответов на лечение, которые длятся существенно дольше, чем те ответы, которые бывают при назначении химиотерапии.
Ну, на правой картинке, сравнивается со слайдом от длительности эффектов Anti-CTLA4. А вот на левой, это как раз и есть длительность ответов на фоне лечением интерлейкином 2. У нас нет того препарата, который используется за рубежом, я имею в виду пролейкин, но то лекарство ронколейкин, которое мы имеем, мы также пробовали вводить внутривенно.
Это требует определенной системы наблюдения за пациентом, потому что это достаточно токсичное лечение в момент введения, непосредственно в процессе лечения. Но тем не менее, судя по данным литературы, эффектов можно добиться. Хотя те пациенты, которые были у нас на лечении, непосредственных эффектов от этой терапии мы не наблюдали.
И наконец я хочу перейти к самому сложному разделу, поскольку он требует объяснения на работу на молекулярном уровне, на уровне клеток. Это новый препарат, который избирательно воздействует на лимфоциты, который, в общем-то, трудно назвать противоопухолевым. Хотя на самом деле он создан именно для того, чтобы лечить опухоли.
Препарат ипилимумаб, блокирует специальную молекулу на лимфоцитах, молекулу CTLA4, которая расшифровывается как антиген 4 цитотоксических лимфоцитов. Что это означает? Это означает, что согласно концепции противоопухолевого иммунитета, которая сейчас существует, лимфоцит находится под влиянием двух сигналов. Сигналов активирующего свойства, и сигналов тормозного свойства.
И при этом есть еще и третий сигнал, который собственно говоря, называется антигенная стимуляция. Вот это красненькая точечка означает антиген, против которого лимфоцит должен реагировать. И вот этот самый антиген, если он существует на нормальных клетках, а вчера мы с вами говорили о том, что все внутриклеточные пептиды должны быть представлены на поверхности клетки.
Так работает система иммунного надзора, что все, что есть внутри представлено в виде маленьких представительств, маленьких пептидов на поверхности, и в норме лимфоциты, которые имеют реактивность против собственных тканей, должны быть отбракованы на разных этапах. Начиная с их формирования в тимусе и заканчивая такими механизмами, как возникновение толерантности уже в процессе жизнедеятельности человека. Иначе иммунная система будет уничтожать собственные органы, собственные ткани, что мы на самом деле видим при аутоиммунных болезнях.
То есть, когда этот механизм нарушается формирование толерантности, то мы видим возникновение разного рода аутоиммунных болезней. И вполне возможно, что спектр этих аутоиммунных болезней намного шире потому, что роль аутоиммунных процессов в развитии разных хронических заболеваний — от ишемической болезни сердца до ХОБЛ - она изучается и не исключено, что этот механизм будет играть роль и там.
Остальные части видео:
Однако, нам сейчас важнее другой аспект, который касается наоборот избыточной толерантности. Потому что в этом случае, если такая толерантность есть, то опухоль может ускользать от иммунного ответа. Согласно господствующей теории надзора лимфоциты должны постоянно в режиме онлайн, в режиме постоянного времени находить или минировать эти самые опухолевые клетки, которые тоже формируются постоянно. Когда это баланс нарушается, опухоль растет и превращается в микроскопически видимую опухоль.
