Интенсификация режимов химиотерапии. Часть 1
Остальные части видео:
Глубокоуважаемые председатели, глубокоуважаемые коллеги!
Последние 10-15 лет все отечественные химиотерапевты и клинические онкологи находятся под гипнотическим воздействием слова «таргетный». По крайней мере считается, что никакие дальнейшие достижения в лечении злокачественных опухолей невозможны без появления новых препаратов.
Между тем основу химиотерапии рака молочной железы продолжают составлять классические цитостатики. И работой по модификации доз и режимов их введения ведутся за рубежом и в настоящее время.
В соответствии с классической работой Banadona, опубликованной еще в 95 году, плотность дозы химиопрепаратов напрямую влияет на частоту рецидивов рака груди. Так, при снижении плотности дозы на 20 процентов прогрессирование выявляется в два раза чаще. И пороговой дозой интенсивностью была выбрана цифра 85 процентов, верхние кривые. Причем играет значение не только сами абсолютные дозы, но и интервалы между циклами.
Но если такое незначительное снижение дозы так трагически сказывается на клинических исходах, то, может быть, увеличение дозы таким же замечательным образом эти клинические исходы улучшат?
В соответствии с достаточно старой моделью кинетики опухолевого роста Гомберца, каждый цикл химиотерапии уничтожает какую-то часть опухолевых клеток. При этом за интервал популяция восстанавливается, при прекращении адъювантного лечения мы наблюдаем прогрессирование.
Увеличим разовую дозу препарата — уничтожаются все, равно какая-та часть опухолевых клеток, пусть даже большая. Популяция частично восстанавливается за интервал, опять-таки после прекращения возникает прогрессирование. Будем вводить обычную дозу препаратов, но уменьшим интервал между введениями вот таким образом — популяция опухолевых клеток успевает восстановиться, теоретически мы получаем шанс вылечить пациентку.
Альтернирующая терапия одно время была модной, когда чередовали один и другой химиопрепарат или режимы, но это наихудший вариант. Потому что у каждого препарата свой механизм действия, в результате интервалы получаются даже двойными и это — наименее эффективная стратегия.
Ну, и последовательная терапия — сначала один препарат, а потом режим и другой препарат или режим также может быть дозой интенсивный, теоретически мы опять-таки получаем шанс вылечить пациентку.
Таким образом, мы обсудим высокодозную химиотерапию, режимы высокой плотности дозы или dose-dеnse химиотерапию, увеличение разовой дозы и пролонгацию химиотерапии при раннем и метастатическом раке молочной железы.
Высокодозная химиотерапия волновала умы клинических онкологов в 80-90 годы. Были позитивные результаты исследований 2 фазы, цель, естественно, — вылечить пациентку. Обязательно она сопровождалась трансплантацией костного мозга или периферических стволовых клеток, так как, конечно, гематологическая токсичность метода была очень высока.
И вот только в августе 2011 года в JСO был опубликован последний мета-анализ 15 рандомизированных исследований и по высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией стволовых клеток при раннем раке молочной железы. Проанализированы индивидуальные данные 6210 больных.
Вот так выглядят исследования по отдельности. Вы видите, что в отношении выживаемости без самого рака молочной железы, а я специально оставила английскую аббревиатуру, потому что это — не безрецидивная выживаемость, только без возврата заболевания.
Ну, достаточно много позитивных исследований, а вот в отношении общей выживаемости совсем не так. Почему? Да потому, что все-таки пусть небольшой процент, но токсичности 5 степени гибели пациенток от самого лечения встречался.
И в целом адъювантная высокодозная химиотерапия достоверно увеличивала выживаемость без самого рака молочной железы, однако это не влияло на общую выживаемость. Более того, при дальнейшем прогрессировании пациентки, которые получили высокодозный курс химиотерапии, выживали хуже, чем те, которые этого лечения не получали.
При стратификации по подгруппам какие-то преимущества можно было выявить в группе эстроген-рецепторонегативных, Her2 негативных опухолей. Молодые пациентки имели больший выигрыш выживаемости опять-таки без самого рака молочной железы, но в целом не отмечено достоверного выигрыша в общей выживаемости в какой-либо подгруппе.
Таким образом, последний анализ по высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией стволовых клеток должен стать действительно последним и в том виде, в котором это направление существовало до сих пор, оно должно быть закрыто.
Следующая тема для обсуждений — это уплотненные дозовые режимы или так называемая dose-dеnse терапия. Когда мы применяем стандартные терапевтические режимы, мы вводим препараты с интервалом 3 недели. Dose-dеnse терапия предусматривает введение тех же самых доз препаратов, но с уменьшенным интервалом, один раз в две недели.
Поэтому, строго говоря, например, еженедельное введение паклитаксела не может считаться дозоуплотненным, потому что доза самого паклитаксела другая — не такая, которая используется для режима раз в три недели. Очевидно, что dose-dеnse терапия требует поддержки колониестимулирующими факторами.
Классическое исследование по dose-dеnse терапии представлено здесь. Значит, в исследовании сравнивали последовательные и конкурентные режимы. Последовательно доксорубицин-циклофосфан или конкурентно AC, а затем паклитаксел, классический режим на сегодняшний день. И они вводились либо 1 раз в две недели — dose-dеnse терапия либо один раз в три недели — классическая схема.
Очень представительное исследование — 2005 пациенток включено. Различий между конкурентными и последовательными режимами не выявлено, а вот dose-dеnse терапия достоверно улучшала клинические исходы при раннем раке молочной железы с метастазами в регионарные лимфатические узлы. Абсолютное различие в рецидивной выживаемости на 3 года составили 4 процента, в общей выживаемости 2 процента.
При дальнейшем наблюдении различия только увеличивались, эффект dose-dеnse терапии был долгосрочным. Доступные сведения по медиане наблюдения 6 с половиной лет. И вы видите, зеленая кривая достоверно превосходит классические режимы.
При этом при стратификации больных в зависимости от рецепторного статуса показано, что у больных с эстроген- рецепторопозитивными опухолями выигрыша нет, а вот больные с эстроген-рецепторонегативными опухолями красная и зеленая кривая. Имеют достоверный выигрыш от проведения дозоуплотненных режимов адъювантной химиотерапии.
Остальные части видео:
Ну, а что же с токсичностью? Выбранный режим — это нижняя строчка, и вы видите самое, так сказать, трагическое — это смерть, связанная с лечением. Как раз при проведении AC, а затем паклитаксела один раз в две недели ни одного случая смерти, связанного с лечением не зарегистрировано.
Все эти трагические ситуации регистрировались в других подгруппах. В целом объединенный анализ показал, что дозоуплотненная терапия сопровождалась достоверным уменьшением процента пропущенных циклов и процента четвертой степени нейтропении, так как напомню использовали колониестимулирующие факторы.
