Конформная и конвенциальная лучевая терапия метастазов головного мозга
К.м.н. С.В. Медведев
XV Российский онкологический конгресс
(15-17 ноября 2011 г., Москва)
Доброе утро, уважаемые коллеги! Позвольте продемонстрировать вам доклад по традиционной онкологии Российского онкологического научного центра. Конформная и конвенциальная лучевая терапия метастазов головного мозга.
В США ежегодно диагностируется около полутора миллионов новых случаев злокачественных опухолей, и не менее 40% из этих пациентов имеют метастазы в головном мозге. На момент постановки диагноза 50% пациентов имеют единичные метастазы, и ещё до 63% пациентов имеют множественные метастазы в головной мозг.
История лучевого метода при метастазах головного мозга
В начале 60-х годов впервые были опубликованы результаты киловольтной рентгенотерапии.
В 70-80е годы мегавольтная лучевая терапия сменила рентгенотерапию, что позволило создать лучшее дозное распределение и уменьшить лучевые повреждения нормальных тканей.
В 90-е годы совершенствуются методы лечения метастатического поражения головного мозга, особенно при единственных метастазах на основе протонного, фотонного излучения, а так же фотонного излучения с применением 3D комфортной лучевой терапии.
На данном слайде представлен дистанционный гаммааппарат. Бетатрон – это первый циклический ускоритель электронов, мощностью 2 MV G.E. – 1994.
Современный ускоритель электронов, современный ускоритель протонов.
По данным известных авторов Perez and Brady’s «Principles and Practice of Radiation Oncology»,2008, Philadelphia, USA:
- соотношение первичных и метастатических новообразований в головном мозге составляет 1/10;
- наиболее частой первичной опухолью, приводящей к развитию метастазов головного мозга, является рак легкого – до 50%.
Все мы понимаем, что необходимо лечить пациентов с метастатическим поражением головного мозга. Однако остаются многочисленные вопросы: как это делать?
Лечение в Российском онкологическом центре
Лучевую терапию при метастатическом поражении головного мозга в Российском онкологическом центре при злокачественном поражении легких Зоя Петровна Михина начала проводить с 1987 года. Использовалась конвенциальная методика, которая заключалась в облучении всего головного мозга с экранированием глаз и костей основания черепа, с последующим локальным воздействием на метастазы.
Данные за период с 1987 по 2003 накопилось 774 пациента. Из них у 141 (18,2%) больной был –НМРЛ (неметастатический рак легкого), у 135 (17,4%) (с метастатическим поражением головного мозга) – МРЛ (мелкоклеточный рак легкого).
Лучевая терапия всего головного мозга проводилась 459 больным. 309 больных получали облучение на весь головной мозг плюс локально. У 6 пациентов проводилось только локальное облучение. Суммарная очаговая доза медиана составила 38 Гр. И суммарная очаговая доза на отдельные метастазы медиана составила 54 Гр.
На данном слайде представлена конвенциальная лучевая терапия всего головного мозга. В двух встречных полесен с экранированием лицевого оттдела, черепа и обоих глаз. На данном слайде представлена схема экранирования, экранируются оба глаза плюс лицевой отдел черепа и дозное распределение. Объем облучения включает 90%ые затраты.
Прогностические классы. На основе изучения прогностических факторов более 1000 больных, используя статистический метод, названный рекурсивным парциальным анализом (RPA), исследователи RTOG выделили три класса.
1й класс – включал пациентов до 65 лет, с индексом Карновского 70% или выше, контролируемой основной опухолью и отсутствием внечерепных метастазов. Данная выборка содержала 20% от всех больных, медиана выживаемости составила 7 месяцев при единственном метастазе 13,5 месяцев и при множественных 6 месяцев.
3й класс (RPA) – включал пациентов с индексом Карновского меньше 70% независимо от других факторов. Данная выборка составила 30% больных, медиана выживаемости была равна 2,3 месяца.
2й класс – составили все оставшиеся больные. Данная выборка составила 50%, медиана выживаемости составила 4,2 месяца. При единственном метастазе медиана была равна 8 месяцев, при множественном — 4 месяцев. Это по данным исследований RTOG 6410 за 1997 год; RTOG 9104, 2002.
Зависимость выживаемости от индекса Карновского на момент диагностики.
Безусловно, индекс Карновского является прогностически важным и значимым критерием выживаемости. При индексе Карновского более 70% медиан выживаемость составляет 4,4 мес., менее 70% — 2,9 мес. При мелкоклеточном раке 7,3 мес. (более 70%) и 4,7 мес. (менее 70%).
Выживаемость при разном числе метастатического поражения головного мозга.
Данный слайд демонстрирует повышение выживаемости при одиночном поражении головного мозга при не мелкоклеточном раке по сравнению с множественными метастазами – 9,8% и аналогичные данные при мелкоклеточном раке лёгкого — 35% больных с одиночными метастазами и 15% больных с множественным метастатическим поражением головного мозга.
Выживаемость и клинический ответ на дегистационную терапию.
При наличии ответа медиана выживаемости составляла 4,6 мес. и в случае, если пациент не отреагировал на дегистационную терапию, медиана выживаемости составляла 1,5 мес. при не мелкоклеточном раке и при мелкоклеточном раке, при положительном ответе – 6,8 мес. И по сравнению с 5,8 мес. без ответа на дегистационную терапию.
Выживаемость в зависимости от непосредственного эффекта при лечении.
Безусловно, мы должны стремиться к полной регрессии опухоли. Так при не мелкоклеточном раке при полной регрессии опухоли медиана выживаемости составляет 8,3%, при стабилизации – 4,4% и при неудачах – 2,5 мес. При мелкоклеточном раке при полном ответе медиана выживаемости составляет 8% и при неудачном лечении – 2,4 мес.
Обоснование проведения химиотерапии при метастатических поражениях головного мозга:
- высокая частота наличия первичной опухоли и метастатических очагов на момент выявления метастазов в головной мозг;
- эффективность химиотерапии при чувствительных первичных опухолях, таких как мелкоклеточный рак легкого, герминогенные опухоли, гемобластозы, рак молочной железы;
- наличие и разработка новых лекарственных препаратов, проникающих через гематоэнцефалический барьер, наиболее часто используемые фотемустин, топотекан, темодал и др.);
- эффективность химиотерапии в самостоятельном варианте представлена в ряде публикаций, однако лучшие результаты получены при комбинации с лучевым хирургическим лечением.
Надо ли облучать весь головной мозг после хирургического лечения?
В перспективном исследовании 1998 года провели сравнительные результаты послеоперационного облучения всего головного мозга, и только операции на примере 95 %. Прогрессирование опухолевого роста в группе оперативного лечения наблюдалось в 70% случаев, против 18% в группе, где было проведено послеоперационное облучение всего головного мозга. В этом же исследовании зафиксировано достоверное снижение частоты летальных исходов от неврологических причин с 44% до 14% в группе операция плюс облучения всего головного мозга. Но не было выявлено достоверных различий в общей выживаемости.
Надо ли облучать опухоль локально?
Ответ: Да, в группах с благоприятным прогнозом. Медиана выживаемости для группы облучения всего головного мозга плюс локальное увеличение дозы составило 6,5 мес. против 4,9 мес. и облучения только всего головного мозга. Для пациентов с благоприятным прогнозом, первого класса RPA, медиана выживаемости в группе облучения всего головного мозга плюс локальное облучение составляет 11,6 мес. против 9,6 мес. только при облучении всего головного мозга. Различия статистически достоверны.
Согласно рандомизированному исследованию RTOG протокол 9805, 2002г. необходимо отметить увеличение общей выживаемости у группы пациентов с не мелкоклеточным раком лёгкого, а именно: плоскоклеточный гистологический вариант и 1 класс РПА. Медиана общей выживаемости достоверно увеличилась с 5,9 мес. против 3,9 мес. Различия статистически достоверны, после сочетания облучении всего головного мозга и локального воздействия на метастазы.
Трехгрупповое перспективное исследование 2000 года
Критерии включения:
1. пациентов с раком легкого (Мелкоклеточного и не мелкоклеточного)
2. один метастаз, не более 4,5 см в диаметре
3. индекс Карновского ≥ 60
4. группы эквивалентны с точки зрения пола, возраста, гистологического типа опухоли, степени экстракраниальных проявлений.
В первую группу вошло 29 пациентов, которым проводилось облучение всего головного мозга;
2 группа — 19 пациентов, которым проводилась тереотаксическая радиохирургия;
3 группа — 18 пациентов – облучение всего головного мозга + стереотаксическая радиохирургия.
Медиана выживаемости была выше при облучении всего головного мозга плюс стереотаксическая радиохирургия – 10,6 мес. по сравнению с облучение всего головного мозга – 5,7 мес., и также выше, чем одна стереотаксическая радиохирургия.
Действительно, даже после проведения облучение всего головного мозга 50% пациентов по-прежнему умирают от проявлений метастатического поражения головного мозга. Эти выводы вынуждают нас прилагать все силы к изучению способов улучшения качества жизни и общей выживаемости за счет повышения показателей локального контроля у таких пациентов.
Современные методики облучения метастазов в ЦНС, применяемый в российском онкологическом центре.
1. Конвенциальная лучевая терапия применяется только при облучении всего головного мозга.
2. Конформная лучевая терапия всего объема головного мозга.
3. Облучение всего головного мозга с локальным воздействием на метастаз посредством конформной лучевой терапии.
4. Стереотаксическая радиотерапия.
5. Стереотаксическая радиохирургия.
6. IMRT – лучевая терапия с модуляцией интенсивности.
7. IMRT с интегрированным бустом на метастаз.
8. RapidArc (лучевая терапия с модуляцией интенсивности всего объема мишени мощностью дозы в динамике).
9. RapidArc с интегрированным бустом на метастаз.
10. Краниоспинальная конформная лучевая терапия (3D CRT, IMRT, RapidArc).
В 2006 году Американское Общество Терапевтической Радиологии и Онкологии, Американская Ассоциация Нейрохирургов и Конгресс Нейрохирургов согласовали определение стереотаксической радиохирургии как метода, который включает как традиционную стереотаксическую радиохирургию с одной фракцией, так и фракционированную стереотаксическую радиохирургию (ранее называвшуюся стереотаксическая радиотерапия) за 2-5 фракций.
На данном слайде представлена подготовка и иммобилизация пациента с помощью термопластической маски и фиксатора нижней челюсти для проведения конформной лучевой терапии. Этап проведения лучевой терапии под контролем визуализации (IGRT).
Лучевая терапия с модуляцией интенсивности (дозное распределение) представлены на данном слайде. Мы видим, что метастазы в головном мозге облучаются конформно, гомогенно и с высокой градиентностью.
Лучевая терапия с модуляцией интенсивности. На данном слайде представлено дозное распределение при методике RapidArc. Множественное поражение головного мозга, проводится лучевая терапия. Мы видим, что объем облучения включается с достаточно с высоким градиентом, с высокой конформностью и гомогенностью.
Облучение всего головного мозга с интегрированным бустом на метастазы, методом RapidArc. Достаточно новая методика. При данной методике во время лучевой терапии проводится лучевая терапия на весь головной мозг, которая дополняется усилением дозы до 5 Гр на метастатические очаги. При этом за 10 сеансов проводится лучевая терапия, которая заключается в облучении всего головного мозга с локальным облучением метастазов в головном мозге.
На данном слайде представлено дозное распределение при облучении всего головного мозга с одновременным интегрированным бустом методикой RapidArc. Вы видите высокий градиент и высокая конформность, гомогенность доз.
Стереотаксическая радиохирургия. Стереотаксическая рамка с кровавой фиксацией и дозное распределение на планирующей системе.
Бескровная иммобилизация для стереотаксической терапии. Тут представлена трехслойная маска, которая применяется для стереотаксической радиотерапии.
Распределение дозы при стереотаксической радиотерапии единичного метастаза головного мозга.
Эффект лечения после проведения облучения всего головного мозга с последующим локальным бустом на метастаз. На слайде представлено: до лучевой терапии и непосредственно через 2 года и 1 месяц после облучения, остается киста с накоплением кальция.
Лептоменинигиальные метастазы.
По данным Wagner Al et al. 2011 года у 20% пациентов с доказанным диагнозом рака возникает канцероматоз оболочек мозга. Притом рак легкого является второй по частоте причиной развития указанной патологии, уступая лишь раку молочной железы и превосходя такие новообразования, как меланома.
На данном слайде представлена методика краниоспинального облучения при метастатическом поражении оболочек спинного мозга с изадозными кривыми. В объем облучения включается весь головной мозг и спинной мозг.
Необходимо ли проводить профилактическое облучение головного мозга (ПОМ) при мелкоклеточном раке легкого?
Да. У пациентов в группе профилактического облучения мозга была значительно лучше общая выживаемость, чем в контрольной группе. Медиана выживаемости в группе при мелкоклеточном раке легкого 6,7 месяцев по сравнению с 5,4 месяцами в контрольной группе. Это данные EORTC за 2007 год.
На данном слайде представлены кривые выживаемости при проведении профилактического облучения по сравнению с контрольной группой. Значения статистически достоверны. По данным EORTC за 2007 год.
Необходимо ли профилактическое облучение головного мозга при не мелкоклеточном раке легкого?
Нет. По данным пяти рандомизированных клинических исследований освещенных на ASCO и RTOG 0214 от 2009 года не было выявлено достоверных преимуществ общей выживаемости профилактического облучения при не мелкоклеточном раке легкого. При этом получены достоверные данные снижения риска развития метастазов головного мозга в течение 1-го года при проведении профилактического облучения головного мозга (18% против 7,7%).
Мы представили возможный алгоритм лечения метастазов в головной мозг при не мелкоклеточном раке легкого. При наличии метастаз в головном мозге пациенты делятся на прогностические классы. В 3-й группе прогноза проводиться только облучение всего головного мозга. При РПА первого и второго глаза, промежуточной группы прогноза. В зависимости от числа метастаз, при единичном солитарном метастазе в головной мозг проводится операция стереотаксическая радиохирургия плюс облучение всего головного мозга. При 1-3 метастазах. При индексе Карноского ≥70% и размере опухоли менее 3 см проводится стереотаксическая радиохирургия. При RPA1 проводится стереотаксическая радиохирургия плюс облучение всего головного мозга. Если размер опухоли больше 3 см проводится операция плюс облучение с последующим облучением головоного мозга. Если же число метастаз более 3, то проводится либо облучение всего головного мозга; если же у пациента высокий индекс Карновского, то проводится стереотаксическая радиохирургия плюс облучение всего головного мозга
Постлучевые реакции ЦНС.
Острая фаза встречается в течение облучение всего головного мозга и включает головную боль, усталость, облысение и обострение предшествующих неврологических дефицитов. Причина – отек мозга. Поражение волосяных луковиц. Лечение – кортикостероидами.
Отсроченная токсичность – в пределах от 2 до 5 месяцев после завершения лучевой терапии, когда появляются признаки познавательной, исполнительной и моторной дисфункции. Причина – демирелизация… Лечение — кортикостероидами.
Поздняя нейротоксичность появляется через месяцы и годы после лучевой терапии и включает прогрессивную, необратимую деменцию, изменения личности и лейкоэнцефалопатию. Причина – повреждение сосудов, демирелизация, некроз. Лечение – кортикостероиды, витамины.
Риск нейротоксичности увеличивается:
- у больных с возрастом выше 60 лет;
- при наличии сопутствующих болезней (сердечно — сосудистой патологии, артериальной гипертензии, диабета);
- при дозах больше 2 Гр за фракцию, при высокой общей дозе, большом объеме облучаемого мозга, гиперфракционированных курсах, более коротком сроке лечения;
- с одновременной или последовательной химиотерапией.
Спасибо за ваше внимание.
Особая благодарность Д.С. Романову и П.В. Булычкину.
- Пожалуйста, вопросы.
- Вот раньше считалось, что при RPА – классе, первом, больные хороши и они с операцией и без операции живут достаточно хорошо. Различия в выживаемости не очень высоки. Вот все-таки сегодня из вашего доклада делается вывод, что более дифференцированно относитесь к этому к благоприятному классу. Вот как вы считаете, вам как лучше действовать: удаленный очаг – удалять его или нет?
- Безусловно, если мы надеемся на лучший контроль после хирургического лечения в конечном облучении головного мозга, если возможность операции есть и есть какие-то противопоказания к лучевой терапии, либо кровоизлияние, либо распад опухоли, либо очаг больше 3 см, либо выраженный неврологический дефицит, то мы за то, чтобы сначала была проведена операция.
- Спасибо за доклад. Вопрос по выбору оптимальной разовой очаговой дозы облучения головного мозга.
- Какую оптимальную дозу предпочитаете вы?
- Сейчас у нас наиболее часто используемая доза 2,5 Гр – 37,5 Гр. Это связано с тем, что в ряде случаев с учётом того, что большинство пациентов погибает не от метастаз в головной мозг, а от прогрессирования облучения процесса лучевой терапии на химиотерапию. Безусловно, проводится химиотерапия, и имеются неблагоприятные признаки у пациентов. При таких заболеваниях как рак почки мы можем увеличить очаговую дозу.
- Безусловно, это очень сложная задача, которая до сих пор не разрешена. Мы исходим из того, что при наличии единичного метастаза в головной мозг – это проявление дессиминации опухолевого процесса. И то, что мы видим единичный узел, то однозначно на молекулярном уровне мы не видим наличие еще опухолей. И здесь нужно исходить из гистологии первичной опухоли. Есть последние данные по раку почки.. Хотя мы всегда исходили из того, что не нужно облучать весь головной мозг при метастатическом поражении рака почки. У нас есть данные, что необходимо облучать головной мозг и даже увеличивать дозу на весь головной мозг даже при солитарном метастазе рака почки. Безусловно, мы считаем, что не нужно облучать весь мозг при метастатическом раке почки, при меланомах. А при других – раке молочной железы, легкого безусловно нужно облучать головной мозг, учитывая множественные метастатические поражения головного мозга…
