Лечение больных с метастатическим раком почки
Сессия, которая представляет собой лекцию профессора Роберта Моцара. И я хочу сказать, что нам несказанно повезло. Он первый раз в России, первый раз в Москве и это тот человек, вклад которого в развитие лекарственного лечения больных с метастатическим раком почки, сейчас трудно оценить. Достаточно того, что там классификация, которая используется с 2000 года, прогностическая. Она разработана профессором Моцаром.
Данный доклад будет посвящен проблемам лечения больных с метастатическим раком почки и, пожалуй, профессор Моцар это более опытный, более просвещенный в этой области человек.
Я хотел бы поблагодарить Дмитрия Носова за приглашение на эту конференцию. И выступить с темой: метастатический рак почки — лечениe. Мы работаем в разных исследованиях посвященных раку почки, и доктор Носов является уважаемым членом нашего глобального сообщества, занимающегося проблемами лечения рака почки. Сегодня мы рассмотрим те успехи, которые были достигнуты в лечении этого заболевания.
Что касается фона, то рак почки, мы всегда считали его наиболее сложным раком для лечения. Поскольку речь идет в основном о плохом прогнозе. В течение 20 лет системная терапия была ограничена применением цитакинов, интерферонов, интерликин О2. Это давало очень не большой выигрыш. Средняя прогрессивная выживаемость составляла 3.5 месяцев, а общая выживаемость где-то год. Последнее время наблюдается значительно улучшение при лечении метастатического рака почки. Когда появились таргетные препараты, которые сейчас заменили интерферон, интерликин в большинстве стран мира, данные успехи стали возможны в результате лучшего понимания биологии опухоли, которая стоит за светлоклеточным раком почки, который является наиболее часто распространенным раком почки. Есть мутация гена, которая обнаруживается в большинстве таких опухолей. Это GenWHT, который онгеногинез и рост опухоли определяет. И туморсупресор Ген, является важным классом ген, который направляет образования кровеносных сосудов и развитие опухоли при светлоклеточном раке почки. Как только мы это начали понимать, начали разрабатываться молекулы. Таргетная в основном, фармацевтическая промышленность. И чтобы их характеристики соответствовали раку почки.
Здесь вы видите таргетные препараты, которые имеют направление действия на пути ангеогенеза. То есть те пути, которые заставляют развиваться кровеносные сосуды. Серафинит, серапинит блокируют рецепторы сосудистоинтелиального фактора роста, делается зэмап, связывается с рецептором фактора роста. VDF, ингибиторы рапдор и радоминицин, блокируют амтор, который является основным переключателем, который регулирует антогинез. Эти препараты были разработаны где-то около 2000 года. И поскольку их характеристики соответствовали раку почки и благодаря тому, что испытывалась огромная потребность в новых препаратах для лечения рака почки. Эти препараты испытывались на таких пациентах, но затем при других раках начали использовать. На первые рандомизированые исследования проводились при раке почки. Первые показания к использованию серафиниба — это рак почки. Первые поворотные исследования и показания Тэмсалимуса и Евералимуса это тоже рак почки. Сейчас рак почки является некой моделью при разработке новых препаратов направленных на подавление неоонтогинеза.
Здесь вы видите разные препараты, которые исследовались в разных исследованиях, и которые затем были разрешены к применению. Здесь перечисляются европейские снитениб, Серафинит, севералим, севералимус и пазоопаниб. Все они были исследованы, изучены в рамках исследований и получили разрешение на определенные показания в США. Все шесть препаратов зарегистрированы под этими показаниями, и мы хотели бы получить так же соответствующие показания для применения и в России. Здесь вы видите показания применения этих шести разных препаратов, которые были зарегистрированы в России, надеюсь, я не допустил никаких ошибок в этой таблице. Здесь вы видите ту парадигму, которую мы применяем при лечении запущенных форм рака почки это светлоклеточный рак почки. Первая линия пациентов в зависимости от оценки групп рисков. У нас есть шкала рисков, разработанная в мемориальном центре. Причем доказательство третьего уровня фазы риска плохие. Согласно этим критериям санитениба и терапия второй линии после прогрессирования интерферона СО2 серафинид. После прогрессирования на интерфероне и серафинида,санитиниба. Данные третьей фазы говорят о пользе применения сивералимуса. Вы наверное отметите что есть разные варианты для разных ситуаций. Нет какого то одного препарата, почему, потому что эти препараты разрабатывались параллельно и вообще обстановка менялась очень быстро.
Я в своей презентации ставлю несколько вопросов, которые кажутся важными согласно моему опыту. И так как терапию первой линии вы предпочитаете для больных с благоприятным и промежуточным прогнозом. Здесь вы видите разные исследования. По самым разным препаратам, которые были проведены на фазе три, которые привели к регистрации по определенным показаниям. И, наверное, все эти препараты за исключением темралимуса в основном. Эти исследованиям проводились больным с благоприятным и промежуточным прогнозом. Сонифенид , бельземаб. Меньшие исследования вторая фаза там не было энтерферона, казалось, что серафинит не лучше. И серафинид является нашим первым выбором для терапии первой линии. И позапонид так же.
Фаза 3. Пара наблюдателей по этой таблице. Сантимиб исследование проведено на большом количестве больных 750 , высока частота ответа почти 50%. Улучшения без прогрессивной выживаемости и общей выживаемости. Биоцезема плюс интерферон так плюс без прогрессивной выживаемости. Ну, конечно, вы видите, что различия здесь не такие выраженные. Что касается серафинита и позопаниба, то кажется что в качестве терапии. Неплохие результаты, но тут больных не так много 223.
Я лично считаю что стандартом терапии первой линии при раке почки в 2011 году является санитениб. Мне кажется, что этот вывод базируется на доказательстве самого высокого уровня и глубины. В этих исследованиях сравнивали санитениб с интерфероном, который был стандартным в терапии первой линии, и здесь показано улучшения без рецидивной выживаемости 11 и 5 месяцев в среднем. Хорошая частота ответов, самая высокая. Частота ответа по сравнению с другим препаратом использовали лечение рака почки. Кроме того наблюдался и определенный выигрыш в выживаемости на терапии сунетимиба по сравнению с интерфероном. Потому что было переключение в этом исследовании многие больные, которые прогрессировали на интерфероне, переводились на санитиниб и, когда мы видели серьезные улучшения без прогрессивной выживаемости, мы вообще-то подключили ещё один вариант, когда они получали санитиниб, когда давали прогрессию на другие препараты.
И здесь вы видите два с половиной года общая выживаемость. И в эпоху таргетных препаратов это уже стало ориентиром для них. Исследования с цитокинами показали общая выживаемость на уровне 12 месяцев.
Качество жизни. Исследования сравнивались с интерфероном по всем шкалам по всем популяциям больных. Был показан выигрыш выживаемости больных в качестве жизни на санитенибе по сравнению интерфероном. И наконец-то была изучена безопасность препарата на тысячах больных, лечившимся на санитенибе. В большом исследовании эксцесс. Таким образом уровень фазы три на этой популяции больных надежная активность в выигрыше выживаемости больных в качестве жизни.
Много данных по безопасности. И поэтому в 2011 году мы получаем самые убедительные доказательства по санитенибу. Я его применяю за рамками протоколов. Но есть и другие исследования, есть другие препараты, которые могут стать конкурентами санитиниба. Например, позопанит. Исследования третей фазы дали не очень убедительные результаты по санитенибу. Смешанные популяции больных или же прогрессирующие нацитакины.
Не было сравнения в группе плацебо и, тем не менее, в этом исследовании результаты выглядят очень хорошо, и сопосавимы с результатами при терапии, ранее не леченых, медиана выживаемости 11 месяцев похожа на сунитиниб, но разные не желательные явления. Здесь отмечается меньшая усталость, кожная токсичность, и нет признаков сердечной токсичности и на щитовидной железе. Одно не желательное явление, связанное с позопанибом, которое более выражено с печеночной токсичностью. Ну, одного из десяти больных параличным позопонибом развивается степень три или четыре гепатотоксичность или лекапотит.
Поэтому, когда речь идет о решении,и какая терапия первой линии является оптимальной, то мы должны вспомнить об этом исследовании Компаст. Это прямое сравнение позопанида и сенитениба. Я рассматриваю это как своеобразную битву гигантов. И сейчас это исследование расширено для того что бы включить 11000 пациентов, самое крупное исследование будет в этой области. Мы надеемся, что скоро данные будут получены, и скоро мы узнаем, кто победитель из этих двух тяжеловесов. Первичная конечная точка это безпрогрессивная выживаемость. Это исследование должно подтвердить, что данный препарат не хуже чем препарат сравнения.
И второй вопрос, который мы должны задать. И так для плохого риска, какой ваш будет самый хороший выбор терапии первой линии. Для вашего сведения могу сказать когда мы говорим о хорошем или плохом риске, мы говорим об этих критериях, предложенных в мемориальном центре Слоункендринг. То есть здесь мы видим, что прогностические факторы короткой выживаемости и число факторов, которые связаны с непродолжительной выживаемостью, это плохой показатель по Карновскому 80%, небольшое время от начала диагностики рака почки до начала системной терапии, в этом случае интерферона. Анемия, высокий уровень ЛДГ. И высокие уровни сырочного кальция.
И оказалось, что все эти факторы независимо друг от друга связанные с небольшой выживаемостью. Если нет таких факторов, то эта группа благоприятного риска, один или два это промежуточная группа риска, а один или более того это группа плохого риска. По большей части различия в терапии для этих групп плохих промежуточных и хороших. То есть первый увеличивается с санитенибом и одинаковой эффективностью, а вот в группе плохого прогноза мы здесь уже речь ведем о темсералимости. Данный препарат темсералим был изучен в этом исследовании, некие российские центры принимали участие в этом исследовании. Оно проводилось в конце 90-х начале 2000 годов. Больные с признаками плохого риска, когда мы разрабатывали дизайн исследования, мы разрабатывали именно для группы плохого риска согласно нашим критериям и набор пациентов шел медленно, поскольку таких не так много. Дополнительные факторы риска были предложены спонсором исследования это было исследование с тремя группами: интерферон, темсералимус или же комбинация того и другого. И было показано выигрыш по выживаемости в группе по темсералимусу по сравнению выживаемости среди других двух групп.
Почему комбинированная терапия не дала ожидаемого результата, поскольку доза темсералима ниже была и комбинация оказалась слишком токсичной для наших пациентов. Таким образом, темсералимус 25 миллиграмм внутривенно удлиняли выживаемость в крупном исследовании, которое проводилась специально по этой категории больных. Кроме того ещё необходимо отметить пару характеристик этого исследования. Мы будет об этом говорить позднее, это единственное исследование, в которое включились разные типы светлоклеточного рака. Раньше речь шла о светлоклеточном, а здесь были и папиллярные и другие клеточные типы рака почки. Кроме того, когда мы посмотрели на группы риска, я уже говорил вам, что мы планировали это исследование для группы плохого риска, но, тем не менее, мы добавили дополнительные факторы риска. И когда мы строго придерживались наших критериев, то увидели, что в основном выигрыш по этим препаратам был именно для этих больных, который строго соответствовал строгим критерием плохого риска Мемориального Центра.
Темсералимус должен внутривенно вводиться две недели, это неудобно для больных. Здесь вы видите таблицу, которая показывает исход тех данных, которые показывают другие препараты для той же группы больных. Больных группы плохого риска включали в исследования санитениба. Менее 10% имели плохой риск, таким образом, есть определенные данные, которые подтверждают эффективность этих препаратов. Если больной относиться к группе плохого риска то он конечно должен получать санитениб, в некоторых случаях, когда он может лечиться амбулаторно. Если больного рвет, то темсералимус предпочитается, но сунитениб тоже может использоваться для лечения некоторых больных.
Какова оптимальная последовательность препаратов второй и третей линии. Когда эти препараты появились, мы начали лечить больных каким-то из них. Больные постепенно прогрессировали, и мы начали последовательно назначать другие препараты. Здесь вы видите данные по применению таких последовательностей: когда больные лечились санитенибом, серафинибом и после этого не показали прогрессии. Евералимус сравнивался с плацебо, сунитениб после прогрессирования сарафениде, которые оказались резистентные синетениб, енезенмап плюс темсералимус. Данные третей фазы были получены только по евералимусу. Это ингибитор мторг пороральный. Вообще-то наблюдается некая путаница, прогрессируя на сунетибе, что им давать ингибиторы или евералимус. Мне кажется, что данные говорят в пользу перехода на евералимус. И этот вывод основывается на данном исследовании третей фазы. Показано что евералимус дает нам лучшие результаты после прогрессирования на других препаратах. В этом исследовании был переход больных из одной группы в другую. Когда больные получали плацебо, но если прогрессирование мы быстро переводили на евералимус. Более 80% больных из группы плацебо были переведены на евералимус, и здесь, вы видите, нельзя было получить такие данные по выживаемости, критерии по эффективности. Вы видите, что прогрессирование идет на ингибиторе, то можно переходить на евералимус. Относительно этого исследования могу сказать, что это не было исследование чисто терапии второй линии, больные могли получать разные степени терапии. Они могли получать либо серафинид, либо оба ингибитора, или другие варианты или терапия. Но в любом случае, когда мы взяли эту популяцию больных, то среднее число предшествующих в терапии было на уровне трех.
Разрешение противоречия, что лучше оставаться на ингибиторах теразин, киназа или же переводить на другой препарат. Могу сказать, что было проведено исследование, которое сейчас поддерживается файзером. Это приводит сравнение темсералимуса и серафиниба. То есть сравнить ингибиторы теразин, киназа если есть прогрессирование на санитенибе. Набор пациентов завершен и мы надеемся, что в этом году, позднее на встрече Васко уже будет результат, или на встрече Эсмо в октябре следующего года. И здесь мы получим данные по второй и третей терапии.
Что касается комбинаций таргетных препаратов, мы считали, что если мы сначала начнем сочетать препараты, то получим хороший выигрыш. Однако мы увидели, что когда мы даем вместе препараты, мы получаем лишь дополнительную токсичность. И лучше всего давать их последовательно, были проведены исследования в нашем Мемориальном центре по оценке разных комбинаций. И результаты поддерживаются результатами Бернадо Скуди, который провел рандомизированое исследование и опубликовал в журнале ленсед и онкология. Вы видите, делается земап, консиралемусы, или же санитениб. Или, что здесь было отмечено, не было выигрыша в рамках этих ограниченных исследований. Кроме того, Бернадо Скуди и его коллеги отметили, что токсичность при комбинации была намного выше, чем в других обычных группах. Например, желудочно-кишечной токсичности кровотечения. Таким образом, что касается комбинации препаратов, то наибольше изучалось комбинаций ензема плюс енсералимус. А она оценивалась в исследовании фазы три. Надеюсь что результаты уже будут в следующем году, но, тем не менее, ензема плюс тенсералимус не должны рассматриваться стандартной терапии, за рамками клинических исследований. Большая токсичность в пользу того, что будет действовать более эффективно.
И так какие новые препараты, которые могут что-то новое преподнести. Разрабатываются разные препараты, которые в настоящее время оцениваются, и, может быть, в течение ближайших пяти лет будут. Я остановлюсь на двух: это IV859 это молекула, которая авионом предложена. Это и то другое, это ингибиторы темрамзинкиназа, с соотносительностью VGF. Акзитениб оценивался в рамках третей фазы. Целый ряд центров из России принимали участие, вели набор больных. Это исследование по второй линии после прогрессирования на терапии первой линии, получали либо оксетиниб или серафиниб. Не евералимус поскольку данное исследование было начато до того как евералимус был зарегистрирован. Здесь вы видите характеристику больных, включенных в это исследование. И что касается терапии первой линии, это и была и системная терапия смешанная. То есть первая линия терапии вещь довольно разнородная, пока специфической терапии для лечения рака почки не предложено.
Здесь вы видите медиану без прогрессивной выживаемости, которая оказалась в группе санитениба, по сравнению терафинибом. Безопасность тоже была разной, гипертония тоже была, например ладонеподошвеный синдром высыпания. Таким образом, сератиниб сейчас исследуется, и он находится на рассмотрении у фда, и другие страны в скором смогут зарегистрировать этот препарат.
Тивазониб ещё один ингибитор теразиннкиназа. Он является высокоселективных по относительности рецепторов VGF, которые являются основной мишенью при раке почки. Как и следовало ожидать, высокий уровень активности при светлоклеточном раке довольно длительный. И медиана без прогрессивной выживаемости. Эффективность препарата была отмечена и при других мелкоклеточных типах рака почки. Что касается нежелательных явлений, то данный препарат и другие ингибиторы терамзинкиназа имеют разный спектр не желательных явлений. Мы наблюдаем такие как гипертония или деспотия связаны с определенной мишенью, но есть и другие не связанные с мишенью, но, тем не менее, являются очень не приятными, которые были характерны для первых проявлений ингибитора терамнизкиназа. Здесь вы видите ещё одно исследование третьей фазы. Сравнение сератиниба и серафиниба. Разработчик этой молекулы принимает участие в проведении этого исследования. Это исследование 3 фазы и мы надеемся, что результаты будут представлены к ежегодной встрече АСКО в США в июне.
Лечение не светлоклеточного почечного рака, саркоматоидного рака почки. Классификация рака почки была разработана в последние 10 лет. До этого были самые разные формы, но некоторые группы выделили основные категории это светлоклеточной преобладающий 75%, здесь не светлоклеточные раки почти, какие основные: папиллярный и лафобный раки почки. Вообще эти типы трудно лечить, больных не много что бы оценить действие каких-то разработанных препаратов. Здесь вы видите анализ выживаемости по разным категориям. Хромофобный рак почки имеет самый хороший процент выживаемости. Это заболевание идет бессимптомно в течение многих лет. Но иногда, тем не менее, мы видим очень агрессивное поведение, которое уже имеет саркоматоидные черты. Но и лучший прогноз в этой категории, чем у других не светлоклечтоных типов. Здесь вы видите папиляцию канальцев. Они связаны с очень плохим прогнозом. Медиана выживаемости составляет 8-9 месяцев.
Очень мало данных есть о полезности таргетной терапии при таких не светлоклеточных раках почки. По большей части использование препаратов так же распространялось на папиллярные раки почки. Вообще данных у нас особо нет. Есть какие-то данные по темсералимусу. Там тоже включились больные не со светлоклеточным раком почки. Мы считаем, что темсералимус считается эффективным препаратом . Но данные не очень убедительны, прежде всего число больных с такими раками было ограничено. И затем сравнение было здесь с интерфероном. То есть относительно лучше темсералимус вел себя, чем интерферон, при не светлоклеточном раке почки по сравнение со светлоклеточным. Может быть, эти опухоли не так хорошо поддаются интерферону и здесь влияние интерферона другое. А здесь интерферон никак не работает, поэтому и картина лучше получаеться. То есть небольшое число больных, не было зависимого эксперта для подтверждения хромофобного типа. Кроме того оценивался и санитениб при лечении не светлоклеточного рака почки. Исследование второй фазы, проведенное в нашем мемориальном центре, практически такие же результаты были получены. Иногда проявляется и ответ на санитениб при не светлоклеточном и стабилизация процесса, однако теперь выигрыша от того что мы видим при светлоклеточном раке.
Саркоматоидный рак почки не является каким-то типом рака почки. Могут быть и саркомотоидные зроморные, мелкоклеточные раки почки, поэтому, когда речь идет о саркомотоидном раке почки, мы видим вот такую картину. Здесь мы видим и биологию лучше и иногда мы видим ответ на санитениб. Но по большей части выживаемость остается очень не большой.
Как же таргетные препараты могут сочетаться с операцией. Вопрос, который всегда встает: какова роль циторедуктивной нетрактомии в эпоху таргетных препаратов. В общем-то, данных у нас нет. Есть какие-то исследования третьей фазы, которые проводились с это целью. Но мы считаем, что было проведено два рандомизированых исследования показывающих выигрыш в выживаемости при терапии и цитокинами. Основная проблема заключается в правильном подборе больных. Здесь вы видите рекомендации, которые помогают нам понять каким больным нужно циторедуктивная рацитомия до начала таргетной терапии, сунитенида. Во-первых, для уменьшения объема опухоли, отсутствие метастазов, легочно-сердечные функции, функциональное состояние это должен быть светлоклеточный рак. Кроме того, если мы выполним циторедуктивное томию, мы получаем большой хирургический макропрепарат, который используется для установки точного диагноза. И определения клеточного типа опухоли. Есть большой интерес к применению этих препаратов. То есть, почку удаляют, но высок риск рецидива.
Здесь вы видите три разных исследования, которые были проведены с применением таргетных препаратов при раке почки. Здесь вы видите исследования, проведенные в США. Сератинид и плацебо сравнивались. Было произведено исследования, когда сератинид давался не в ординарной схеме. И ещё одно исследование. Сунитениб равнялся с плацебо это исследование и то уже завершили набор пациентов. А сейчас проводиться исследование, о котором я хотел бы вспомнить это: это использование позопанида в качества авантной терапии. Это исследование кажется наиболее много обещающим с хорошим дизайном. Это 1500 пациентов при светлоклеточной гистологии опухоли. Большие пт 2 опухоли, все больные с положительными т узлами т4. И первичная конечная точка без рецидивной выживаемости. 1500 больных много больных. Таким образом, мощность должна быть достаточно сильна, что бы подтвердить наличие различий. И более 400 больных уже было набрано год назад и мы, конечно, зависим много от Российских центров, которые во многом помогают нам набирать больных и проводить это исследование. По-моему 6 центров участвует в России. Ещё есть 4, которые будут набирать больных вскоре.
И так что касается выводов, таргетная терапия этот вариант лечения становиться стандартом при почечном клеточном раке. В основном цитокины были заменены на эти таргетные препараты. И у нас есть разные препараты для лечения рака почки. Самое главное это выбрать наиболее активный препарат для наших больных. И конечно мы пока ещё не знаем почему опухоли могут развивать резистентность. У нас нет ответа маркера, таким образом мы считаем что изучение биологии опухоли при почечной клеточном раке является главной задачей. На этом я закончу свою лекцию и сейчас готов ответить на ваши вопросы. Благодарю за внимание.
- Спасибо за интересный доклад. У меня вопрос. Согласны ли вы со мной, что когда мы говорим, что лучше таргетная или иммунная при раке почке, мы может говорить только что лучше о двух препаратах сунитениб и сумералимус, которые изучались в прямых исследованиях по сравнению с иммунотерапией. Для других препаратов мы не можем сказать лучше они иммунотерапии или нет. Таких как позопонид, амфинитор так как они не изучались в прямых исследованиях с иммунотерапией.
- Сунитениб сравнивался с интерфероном, темсералимус сравнивался с интерфероном. Вот эти три препарата действительно сравнивались с интерфероном. И показали улучшения без прогрессивной выживаемости. Темсералимус не сравнивался с интерферонами или же с цитокинами по стольку был разработан позднее, чем другие. И вопрос в сравнении темсералимуса так сказать леван. По сколько цитокин в качестве второй линии использования. И я использую интерферон. По-прежнему начал где-то в середине 50-х годов, возможно у меня самый большой опыт применения интерферона, не только в США, но и в Мире. И я не могу сказать, что новые препараты могут серьезное преимущество перед применением с интерфероном.
- О роли иммунотерапии в первой линии. Если мы назначим в первой линии интерферон, то мы знаем, что выживаемость в безпрогрессированой составляет 5 месяцев в первой линии. Если мы затем назначим сунитениб после интерферона, мы знаем с позиции доказательной медицины, что выживаемость без прогрессирования 8 месяцев. И после сутента, мы назначим амфинитор, то выживаемость без прогрессирования 5 месяцев. Таким образом, общая выживаемость без прогрессирования составляет 19 месяцев. Если мы начнем с сунитениба, а затем амфинитора то мы получим только 16. Кроме того количество линий может влиять на общую выживаемость. Согласны ли вы со мной, что интерферон может рассматриваться, как в данном случае первая линия, и если нет на данный момент, интересно ли такое исследование?
- Нет с этим я не согласен пожалуй, такого рода сравнение нельзя делать когда вы берете без прогрессивную выживаемость из одного исследования и переносите её в другую. Сунитениб сравнивался с интерфероном и был показан выигрыш по качеству жизни. Много работ было опубликовано на эту тему. Темсералимус так же дает выигрыш в качестве жизни. Вопрос в применении интерферона в таргетной терапии, а в оптимальном начале таргетной терапии. Многие больные с почечным клеточным раком имеют медленно растущие опухоли. У них определенное время идет стабильное развитие процесса. И может быть есть опухоли благоприятного риска согласно нашим критериям. И вопрос не в том, что давать сунетиниб или интерферон. В какой правильный момент времени надо начать давать сунетиниб. Когда ко мне приходит пациент, я не сразу назначаю препарат, я, как правило, наблюдаю за больным, выполняю КТ, другие методы визуализации. И если я вижу прогрессирование, образование новых очагов рака, тогда я начинаю таргетную терапию. Я не думаю, что сейчас вы должны обсуждать сравнение интерферона и таргетной терапии. Нет, мы должны обсуждать оптимальное время начала таргетной терапии. Конечно, разные влияют на это, доступность препаратов, экономический фактор. Но если есть и то, и другое и речь идет не о цене, то тогда таргетная терапия должна выбераться. В нашей стране, в США, использование интерферона, интерликина2, буквально за ночь сошли со сцены, когда у нас появились новые таргетные препараты.
- Я вас не понял, что касается не светлоклеточной гистологии. Можем ли мы работать с полученными данными из расширения исследования ХС.
- У нас, в общем-то, хорошая терапия для папиллярных, хромофобных типов нет. Иногда сунитениб хотя бы в рамках этого исследования применялся на эти гистологические типы. Может быть получен определенный выигрыш, но не в такой степени как при светлоклеточной гистологии. Поэтому, если мы говорим об этих нескольких светлоклеточных типах, мы понять должны какие там мишени могут быть и какие таргетные препараты могут быть разработаны именно для них.
- У меня есть один вопрос Роберт. Как вы можете объяснить тот факт, что частота полных ответов при таргетной терапии чуть ниже, чем при иммунной терапии.
- Одним из ограничений данного препарата является то, что таргетная терапия является длительной, хронической. И не отмечается полной ремиссии на такой терапии. Скоро в генеральных клиник французская группа онкологов опубликует данные по частоте полных ремиссий на сунитенибе. Вообще-то они отмечаются, но не у большого числа больных. Тем не менее, изидуальная масса на КТ определяется, даже таргетной терапией. Но важно так же отметить, конечно, мы видим меньше полных ответов и в других видах терапии рака. И это объясняется тем, что сами методы визуализации лучше. Сейчас разрешение такое высокое, что на любом КТ мы что-то увидим. Интерликин2 дает очень частные ремиссии, в 80-х годах. Я участвовал в исследованиях интерликина2, и я могу сказать, что полная ремиссия, которую мы тогда ставили, мы ставили ренгинограмы, я хотел бы пригласить вас и посмотреть на эти результаты. С большим разрешением, обязательно мы где-то увидим резинуальные нарушения. Просто частота определения полной ремиссии зависит от того как тщательно мы анализируем, то что видим на сканерах.
- Спасибо, большое!
Что касается данных по эффективности темсералимуса.Я уже говорил, что было проведено исследование пяти фаз. Где-то в конце 90-х годов и вначале 2000, это было первое исследование третей фазы. Когда больные уже были набраны до появления серафиниба и сератиниба, были взяты больные с плохим прогнозом независимо от гистологического типа. Почему собственно мы нацелили внимание на эту группу, в исследованиях второй фазы было показано, что темсералимус хорошо работает, особенно у тех, когда цитокины не дают хорошего эффекта и первичная конечная точка, это общая выживаемость. Мы бы хотели быстро получить данные по эффективности. Здесь вы видите первичная конечная точка. Общая выживаемость при втором промежуточном анализе. Эти данные показывают, что медиана выживаемости для темсералимуса составила около 10 месяцев по сравнению с 7 месяцами на интерфероне. И вы так же видите, различия были с тестически достоверны. Величина П говорит об этом, первичной конечной точки. Что касается комбинации, то мы не увидели выигрыша комбинации на выживаемости. Я только что говорил, что доза темсералимуса была ниже, чем в этой комбинации, а токсичность более выраженной. Что касается других критериев без прогрессивная выживаемость и частота объективных ответов, то довольно характерны для энтор ингибиторов. Частота объективных ответов не очень высокая. Тот выигрыш, который мы видели, был без прогрессий общей выживаемости. Вы видите, что это была плохая, тяжелая группа, и медиана без прогрессивной выживаемости интерферона составила 1.9 месяца. Так что с точки зрения без прогрессивной выживаемости было показано преимущество. А это новый анализ по разным подгруппам. Особенно в группе плохого прогноза. Так же как светлоклеточным и не светлоклеточным гистологическим типе. С тем ограничением, о котором я уже говорил только что. И большое число больных плюс относительный выигрыш по сравнению с интерфероном. И не было показано, что интерферон работает при не светлоклеточном метастатическом раке почки.
Здесь вы видите один из клинических случаев, которых мы имели в мемориальном центре. Мужчине 62 лет была выполнена радикальная трактомия, вы видите, 4 года назад у него была гематогизия, рвота с кровью, легочные узлы на разных участках. То есть это метастазы разных локализаций и надпочечники так же имели метастазы. У него в почке тоже была опухоль. Выполнили биопсию под контролем КТ и поставили диагноз светлоклеточного почечного рака. Он был пациентом нашего центра в группе плохого риска. И так данного пациента начали лечить в ноябре 2008 года темсералимусом. И вы видите сканы, которые были позднее выполнены в 2008-2009 году. Мы видим здесь стабилизацию, понижение симптомов, уже не было рвоты с кровью и по некоторым очагам, которые у него были наблюдалось уменьшение размера при терапии темсералимусом. И он оставался на темсералимусе довольно долго. В июне 2009 года была уменьшена доза в связи с почечной токсичностью. И затем в октябре 2009 года был отмечена стабилизация. Через год он по-прежнему отвечал на терапию темсералимусом. И ответ сохраняется, стабилизация процесса сохраняется и в ноябре 2010 года. Когда вдруг на темсералимусе началось прогрессирование, то есть, длительность ответа 2 года у него продолжалась. А это группа плохого риска и тяжелая симптоматика. Таким образом, был получен очень хороший результат для пациента с этой групы. И в то время его состояние улучшилось, и вдруг он дал прогрессию на темсералимусе. Мы продолжили терапию сунитенибом. На сунитенибе он показал ответ, а это второй таргетный препарат. Все началось в феврале 2011 года, а через восемь месяцев буквально в прошлом месяце мы видели этого пациента. И увидели, что у него сохранился след от терапии сунитенибом. То есть именно для таких больных таргетные препараты даются в правильной последовательности дают оптимальную пользу, то есть мы видим одно прогрессирование на другое. И вы видите мы дали ему темсералимус поскольку у него был плохой прогноз. И он ответил нам на препарат и отвечал до тех пор, пока нам не пришлось перевести его на сунетиниб.
Ещё два случая, трудные опухоли, которые не ответили на терапию темсералимусом. Мужчина 42 года с абдоминальной болью, КТ показало 21 см массу почки и ретромениальные лимфоузлы. Выявлена нефрактомия, обнаружена кромофобный рак почки с саркомотоидными чертами. После операции не было обнаружено признаков опухоли. Ну и через 3 месяца после операции у него быстрое прогрессирование заболевания и легочные метастазы. Здесь вы видите несколько патологий. Хромофорные опухоли, как правило, имеют, по сравнению с мелкоклеточным, не выраженные течения, но в любом случае данная опухоль была очень агрессивная, она имела саркоматоидные черты. И за последний год у меня было 5 таких пациентов, и они выживают буквально один месяц. Здесь вы видите, что мы начали лечить его сунитенибом в октябре. Затем он дал прогрессию, и мы перевели его на темсералимус. Буквально через месяц опять прогрессирование. И тогда мы начали программы химиотерапии. Но, к сожалению, через 3-4 месяца после химиотерапии данный больной погиб.
И ещё один клинический случай для того, чтобы показать какие разные больные в этой группе. Женщина 51 год с неопределенным мелколеточным раком. Она начала лечиться темсералимусом. Затем тэмсералимус отменили, назначили земап. И затем через месяц ещё раз отменили препарат и начали лечить онитенибом. Через месяц она дала прогрессирование и умерла через месяц. Таким образом, в группе плохого прогноза пациенты могут быть с разными раками. У некоторых ответ сохраняется в течение многих лет, а вот у этих двух были необычные клеточные типы, которые не ответили не на один таргетные препарат.
Что касается безопасности и токсичности тэмсералимуса. Здесь вы увидите не желательные явления, которые были отмечены в исследованиях третьей фазы. Я хотел бы обратить ваше внимание на следующее: отмечание гипередимии и повышение сахара, пути антор являются очень важными с точки зрения регуляции крови. И поэтому нужно тщательно следить за больными на темсералимусе. За липидным уровнем и сахаром. Повышение уровней липид не связано с повышением токсичности. Но острое повышение уровня липидов говорит скорее о том, что у больного другая проблема. С точки зрения сахара, у больных могут быть тяжелые проблемы. У них может быть и диабет, если вы даете темсералимус, тогда за сахаром крови нужно очень тчательно следить.
Другие нежелательные явления. На темсералимусе мы часто видим следующие проявления: я довольно широко применяю этот препарат, с самого момента регистрации. Мне говорят, что на западном побережье, я использую этот препарат наиболее активно. Оттек нижних конечностей, кожное высыпание, отдышка. И так профиль безопасности темсералимуса, наверное, при ингибиторах антор, может развиваться не инфекционный пневманит. И необходимо отделять это от инфекции прогрессирования. Что касается темсералимусе и евералимуса, исследования показали, что получает один из этих препаратов, 30-50% больных будет иметь инфират, и около 10% будут иметь симптоматический пневманит. И если это 3 степени препарат отменяется, исключается инфекция, а затем дается терапия стероидами.
Что касается кожных изменений на темсералимусе, то здесь картина другая. Такого рода кожные высыпания могут отмечаться в основном эти высыпания самоограничены и пропадают. Если даем местные картикоиды. Вот как выглядят на спине такие высыпания, которые часто отмечаются при использовании темсералимуса. Стоматит, все ингибиторы связаны с такими картинами, это вот наш пациент. Мы лечили его темсералимусом, и у него образовался стоматит. Классическая картина: и на языке, и на губах. Как правило, мы пытаемся контролировать эту ситуации без уменьшения доз. Дается кортизол для орошения. Но иногда приходиться и дозу уменьшать из-за развития такого стоматита.
Ещё одно не желательное явления хроническое проявление ентор ингибиторов, включая темсералимус это оттек нижних конечностей. Это замечено и в 3 фазе, а чем больше мы применяем препарат, тем чаще видим такие картины. Вы видите, больного лечили интенсивно темсералимусом, и уже происходят какие-то хронические изменения. Это довольно серьезные осложнения на терапии темсералимусом. И, как правило, мы рекомендуем поднимать ноги, носить компрессионные чулки и принимать диоретики. Ещё одно нежелательное явление, о котором вы должны знать, в связи с применением этого препарата. Это изменение ногтей, я не могу произнести такого рода, но вот такие воспаления вокруг ногтя, который часто отмечается на применение ингибиторов ентор. В основном это стафилококковая инфекция и мы посылаем больных к дерматологу и там им назначают короткий курс антибиотиков.
Я закончу, показав ещё два слайда. Было проведено два исследования по темсералимусу, которые важны для нас. Появлялись неясности, что делать после прогрессирования на первой линии, что давать ентор или керазинкиназа. Но мы увидели, что в первой групе темсералимус используется в качестве второй линии, но нет данных, которые бы подтверждали этого подхода. И здесь вы видите рандомизация энтор и ингибиторы термзинкиназа.В качестве терапии второй линии, это очень важно. Меня интересует данные по темсералимусу. И мы поймем на сколько хорош механизм переключения, когда мы переводим с энтор ингибиторов на терамзинкиназа.Это исследование будет представлено в этом году. Ещё одно исследование по тэмсералимусу, это исследование интеракта. У меня показана вторая фаза, делается зэмап плюс интерферон и тэмсералимус плюс интерферон. Темсералимус как первая линия, мы должны получить данные этого исследования в следующем году. Вот, пожалуй, и все что я хотел вам рассказать по темсералимусу. Я считаю, что этот препарат очень хороший и полезный.
- Есть ли данные, как улучшается качество жизни пациентов, которые имеют статус ЭКОГ 2 и больше и получают темсералимус. Ухудшается качество жизни или улучшается?
- Не было проведено хороших исследований по качеству жизни с темсералимусом. Был анализ, который называется твист, он был опубликован после третьей фазы исследования. Но вообще-то тщательно качество жизни не оценивалось на темсералимусе. Обычные шкалы ИОРТС и другие шкалы. Использовалась эта информация по третьей фазе, там есть какая-то информация о качестве жизни, и скоро какие-то данные появится. Пока что их нет. С точки зрения больших исследований третьей фазы, которая уже опубликована то уже было два исследования, где проводился анализ качества жизни, на серафинибе и темсералимусе.
- На что мы можем рассчитывать, это на стабилизацию. Мы так же знаем результаты сунитениба у пациентов, правда с преимущественно благоприятным промежуточным прогнозом и частота ответов у сунитениба максимальная по сравнению с другими таргетными препаратами. Вот вопрос: если данные по частоте субъективных объектов с сунитенибом, с неблагоприятным прогнозом, и что бы вы выбрали для больного, у которого не благоприятный прогноз и симптомные метастазы. Вот в такой ситуации вы бы отдали предпочтение в пользу сунитениба или тэмсералимуса.
- Изначально я показал вам данные буквально час назад по пациентам плохого прогноза. Вы правы, что касается тэмсералимуса ингибиторов ЭНТОР, то конечно они не увеличивают частоту объективного ответа. Темсералимус, эвералимус дают нам, как правило, стабилизацию, а если мы посмотрим на уменьшение, опухоль уменьшается. Сунитениб в групе благоприятного прогноза высокую частоту объективных ответов 50%, а в группе плохого прогноза данных мало. Были какие-то данные опубликованы, сунитениб сравнивался с интерфероном. Медиана безпрогрессивной выживаемости составляет 1.7 месяца для группы плохого прогноза. Это похоже на то, что мы видим для темсералимуса и сунитениба. Мы не публиковали частоту ответов, я могу лишь вспомнить, что была безпрогрессивная выживаемость там. Если больной в группе плохого прогноза, но у него нет усталости, кожных заболеваний. То у вас есть выбор, что дать тэмсералимус или сунитениб. Однако если больной в тяжелом состоянии, который испытывает усталость, то тогда тэмсералимус наверное лучше. Различие этих двух препаратов в том, что сунитениб связан с усталостью. Это самый часто встречаемый эффект, а тэмсералимус нет. Вообще это индивидуальный выбор врача.
- Роберт, у меня к вам вопрос. Довольно практического порядка, если вы видите больного с метастазами не светлоклеточной гистологии и первичные опухоли у него на месте. Нужно ли выполнять дефрактомия в данном случае, поскольку суброковой анализ показывает, что тэмсералимуса может дать хороший ответ при такой форме светлоклеточной гистологии, если почка не удаляется.
- Если у них есть на месте опухоли и светлоклеточная гистология, папиллярная или хромофобная, и если есть гематурия и другие симптомы, то лучше все-таки удалить опухоль. А если нет, то вряд ли операция принесет пользу. Различие между светлоклеточной гистологией и не светлоклеточной гистологией заключается в том, что при не светлоклеточной гистологии опухоли намного меньше. Светлоклеточный рак с метастазами и опухоль сама довольно большая, а папиллярные опухоли и другие опухоли не светлоклеточного типа, характеризуется небольшим размером. Ну, 3-4 см и связанные развитием метастазов, так что я не вижу никого преимущества в удалении почки.
- Последний вопрос. Может быть, мой вопрос не очень корректен по отношению к ученому, который разработал МСКСС прогностические. Но он такой: в США реально, сколько врачей оценивает прогноз по критериям МСКСС до выбора препарата и основывается ли выбор врача на этих критериях. Или это происходит так: пациент в хорошем состоянии, имеет статус КОК, значит он имеет хороший прогноз или он ослабленный имеет плохой прогноз.
- Я услышал ваш вопрос не полностью, но в любом случае, когда вы смотрите за больными, когда как, часто применяются эти критерии, или же просто врач смотрит на больного и судит. У нас нет информации, которая позволила бы ответить на этот вопрос. Критерий, конечно, следует применять, но с точки зрения реальной практики в медицинском сообществе, мы не знаем, насколько врачи строги, они следуют этим критериям и насколько они оценивают функциональность состояния пациента. Конечно, критерии лучше применять, поскольку данные получены именно при использовании этих критериев.
