Механизмы устойчивости к ингибиторам тирозинкиназ. Часть 2.
Остальные части видео:
Теперь я кратко еще раз вернусь к схеме PTEN как в пути. Значит, в нормальных клетках в норме PTEN является основным негативным калькулятором Akt/mTOR сигнального пути. Это как при потере экспрессии PTEN у нас будет происходить резкая активация в Akt/mTOR сигнального пути. И из этого становится довольно логичным, что терапия с сунитинибом в PTEN-негативных опухолях будет не эффективна из-за того, что даже при ингибированной рецепторе тирозинкиназы, базальная активность три киназы будет достаточно для поддержания в активированном состоянии всего этого сигнального пути.
Отсюда существует два выхода: или восстановить экспрессию PTEN в клетках, что на организменном уровне сейчас наверно довольно сложно, или, что мы попробовали сделать — использовать различные ингибиторы Akt/mTOR сигнального пути, которые ингбируют его на разных уровнях.
Значит, что это за ингибиторы? GDC-0980 это двойной ингибитор пять три и mTOR в кеназе. И он в настоящее время находится во второй фазе клинических испытаний для терапии рецидивирущей эпителиальным синдромом и также в первой фазе клинических испытаний для комбинированной терапии рака молочной железы.
GSK — это селективный ингибиторами компетент. Сейчас он находится в первой фазе клинических испытаний.
Темсиролимус это селективный ингибитор первого комплекса. И сейчас он весьма успешно применяется в качестве монопрепаратов первой линии в метастатическом раке почки.
Комбинированное использование сунитиниба и различных ингибиторов Akt/mTOR сигнального пути позволило нам во-первых полностью ингибировать активацию Akt/mTOR сигнального пути, что мы видим по рр1 . И также такое воздействие позволило нам преодолеть резистентность негативных клеточных линий к сунитинибу.
Также при комбинированном воздействии на PTEN-негативные клетки сунитиниба и темсиролимуса нам удалось добиться такого эффекта, что продукция проопухолевых цитокинов интерлейкинов 6 и 8 резко падала как в PTEN-негативных клетках рака почки, так и в PTEN-негативных клетках рака простаты.
Дальше мы провели эксперимент в опухолях. В этом случае мышам были введены подкожно PTEN-негативные клетки рака простаты РС3. Когда у мышей развились опухоли небольшие. Мы также их начали лечить или только сунитинибом, или только темсиролимусом. Но самого хорошего эффекта мы смогли добиться при комбинированным воздействии на рост этих опухолей.
Выводы нашей работы, что:
• Инактивация PTEN приводит к развитию устойчивости опухолевых клеток к Сунитиниб-индуцированному апоптозу;
• PTEN таким образом может являться потенциальным тканевым биомаркером резистентности биологических опухолей к терапии Сунитинибом;
• Интерлейкин 6 и 8 – это потенциально сывороточные биомаркеры резистентности урологических опухолей терапии с Сунитинибом;
• Восстановление экспрессии PTEN или фармакологическое ингибирование Akt/mTOR сигнального пути приводит к повышению чувствительности опухолевых клеток к Сунитнибу.
Эту работу мы опубликовали совсем недавно в журнале. И я хочу поблагодарить моих коллег, без которых проведение этой работы было бы невозможным. Это Костя Головин мой однокурсник, который работает сейчас с нами, это Даниель Кантер, Эрвин Тепер и наши клинические коллеги Саша Кутиков и Роберт Уззо.
Спасибо.
- Пожалуйста, вопросы.
- Очень приятно видеть своего бывшего сотрудника. Этими материалами мы тоже сейчас занимаемся. У меня такой конкретный вопрос. Если ты еще помнишь, у нас работала Белла, у нее диссертация была по экспрессии цитогенов, и была связана с полиморфизмом. Не смотрели вы на самом деле, тут надо у больных смотреть имеется ли полиморфизм, который вызывает изменения экспрессии интерлейкина 6, потому что у нас были четкие данные и в литературе есть. Может быть это важно. Может больные отвечают на сунитиниб еще в связи с тем, что у них разный полиморфизм в различной экспрессии интерлейкинов?
- В общем, это было бы наверно очень интересно, и мы еще не начали заниматься работой с клиническим материалом, мы пока это показали на модели. Но, тем не менее, полиморфизм этот, почему бы не посмотреть нам?
- Спасибо за доклад. Меня интересует с клинической точки зрения, есть ли смысл в настоящий момент сравнивать и проверять сразу же интерлейкин 6 и интерлейкин 8 перед началом терапии с сунитинибом?
- Скорее всего, есть смысл проверять перед терапией с сунитинибом и сразу после терапии с сунитинибом. Потому что как раз на фоне терапии с сунитинибом повышаются эти интерлейкины.
- И вопрос по поводу – касается ли это всех ингибиторов тирозинкиназа?
- Сложно сказать. Мы проверяли сунитиниб, и еще мы проверили мазок один, но по- моему, этот мазок не происходит такого эффекта.
- И тогда еще, исходя из этого, вопрос следующий. Если мы начинаем терапию с ингибиторами тирозинканиаза с сунитинибом, то в принципе получается из доклада, что интерлейкиния обязательно должна пройти.
- Ну почему обязательно? Если больные будут хорошо отвечать на сунитиниб, то может интерлейкин и не нужно будет.
- Полный ответ идет на сунитинибе, после полного прогрессирования, через 24 месяца, например. И мы назначаем химиотерапию?
- Да, вполне возможно. Тут даже можно играть. Потому что мы показали, что не обязательно конкретное нужно ингибировать, что можно ингибировать весь PTEN сигнальный путь на разных уровнях и это будет приводить к одинаковым эффектам.
- Скажите, пожалуйста, как вы считаете, будет ли эффективным попросту в клинике ингибирование активности интерлейкина 6, на уровне интерлейкина 6 с помощью антител и на уровне рецепторов интерлейкина 6. Потому что сейчас появляются соответствующие антитела в клиническом использовании.
- Вполне возможно. Однако мы делали несколько экспериментов. Но, опять же, правда, на культуре клеток, поскольку мы были несколько ограничены. На культуре клеток добавления антител против 6 и 8 интерлейкинов в клеточную среду, не защищало клетки от сунитиниб инфицированного апоптоза. Может быть на уровне организма эффект будет намного лучше.
- Спасибо за доклад. Скажите, пожалуйста, относительно тирозинкиназа. Вот, на самом деле, многие препараты, которые в настоящее время используются в лечении онкологических заболеваний так или иначе связанные с тирозинкиназом. Наскольо они разные тирозинкиназы в разных случаях разных опухолей. И эти мутации, в самом деле, тирозинкиназа, которая может приводить к устойчивости лечения этих лекарств?
Остальные части видео:
- Да, существует еще, во-первых, их много различных рецептов тирозинкиназ, во-вторых, да, они могут быть многие мутированы.
- Нет, разницы никакой не было. Смысл тут такой получился, что по большому счету неважно, как ингибировать этот сигнальный путь. У нас получилось, что клетки с любыми ингибиторами сунитиниб с ДСК, вместе они, продлевалась резистенция.
