Новые методы лечения рака толстой кишки
Итак, сегодня у нас открывается сателлитный симпозиум и начинается он с определенных новостей, которые появились в отношении лечения рака толстой кишки.
Разумеется, речь пойдет о тех новшествах, которые связаны с применением препарата панитумумаб. Что здесь реально нового? Самое главное — это значительный прогресс в критериях отбора на лечение. Уже с момента появления препарата появился тест, который позволял исключить излечения 40% заведомо резистентных больных.
Сейчас появились сведения о новых мутациях, которые позволяют обогатить эту группу еще на 25%, то есть значительно улучшить показатель для оставшихся пациентов.
И другое, что появилось. Дело в том, что два похожих препарата: это — эрбитукс и вектибикс. Эрбитукс уже достаточно давно зарегистрированный для первой линии терапии рака толстой кишки. Но вполне следовало ожидать, что похожий препарат вектибикс тоже успешно пройдет эти испытания, хотя здесь есть определенные интересные, неожиданные особенности, о которых я сегодня расскажу.
Вектибикс — это очень необычное антитело, первое в своем классе. Дело в том, что для того, чтобы изготовить антитело, будь то диагностическое или терапевтическое антитело, на сегодняшний день по-прежнему надо обязательно иметь животное.
Когда речь идет об антителах для терапии в качестве животного выступает мышь. Берут фрагмент белка, который мы хотим иммунизировать. Мышку, в данном случае фрагмент рецептора эпидермального фактора роста. Мышь вырабатывает антитела, и дальше при помощи специальных технологий эти антитела надо приспособить для лечения.
Но мышиные антитела являются чужеродным белком. Соответственно, если быть объективным, мышиные антитела если вводить человеку, то будет реакция иммунного отторжения. Достаточно давно были предложены химеры антител, когда берется фрагмент мышиного антитела, прикрепляется на человеческий каркас, и получается, что подобные гуманизированные антитела человека переносят хорошо.
Здесь принципиально другая технология. Берется самая обычная мышь, у нее инактивируются полностью собственные системы, гены иммунитета, и вместо этого пересаживаются человеческие гены. Так, животное — это мышь, но гены иммунитета у нее человеческие. Получается, что это принципиальная новая технология, которая позволяет напрямую, без каких-либо генных инженерных экспериментов иммунизировать мышей и получать нужные терапевтические антитела.
Ветибикс — это первое человеческое моноклональное антитело, полученное от таких необычных мышей, которые называются ксеномышами. Ксено — это означает, что у них снижается система иммунитета.
Если брать исследования для рака толстой кишки, я обожаю этот слайд, я всегда стараюсь его показать, потому что в нем есть все. Посмотрите, те больные, которые исчерпали стандартный потенциал для обычной химиотерапии. Им остается либо симптоматическая терапия, вспомогательная, не пецифическая, либо экспериментальная антителом.
В данном случае ветибикс, панитимумаб. Одна из важнейших характеристик опухоли толстой кишки — это мутация. Примерно 40% опухоли имеют подобную мутацию. Посмотрите, сверху у нас ветибикс, а снизу у нас — симптоматическая терапия. Это — динамика роста опухоли.
Абсолютно идентичные картинки сверху и снизу, потому что получается, что у пациентов с мутантным KRAS нет никакого толка. Посмотрите справа. Справа у нас те 60% пациентов, которые имеют нормальный тип KRAS. Если назначается третья линия терапии, замечено пациентом, монотерпия антителом в 60% демонстрирует уменьшение размера. Если мы говорим о специфической терапии, симптоматической, то такого ответа нет.
Разумеется, это — колоссальный прогресс, потому что предлагается исключить из лечения 40% пациентов, которые заведомо не ответят. Но возникает вопрос. Хорошо, у 60% пациентов есть уменьшение размера опухоли, а почему у оставшихся 40% там лечение явно неэффективно?
Вот смотрите, вот у нас ген толераст, который активируется и в этом случае из активирующего антитела оказывается бездейственным. Но KRAS, когда начали изучаться, его изучали самые частые мутации, которые вошли в диагностические стандарты. В KRAS бывают другие мутации. У KRAS есть очень похожий ген NRAS, он тоже может активироваться. То же самое справедливо говорить о мишенях гено фраз. Оказывается, эти гипотезы действительно верны.
На самом-то деле подобные эксперименты достаточно трудоемки, достаточно непростые, потому что если вы берете несколько пациент-тестов, и пытаетесь зафиксировать мутацию, вы сразу взяли сто случаев рака толстой кишки, и у сорока человек обнаружили мутацию. Но есть другие минорные мутации, которые разбросаны по гену и они встречаются значительно реже.
То же самое касается гена NRAS, здесь тоже есть такие же горящие кодоны, и там тоже минорные мутации, если можно обойтись довольно простым пациент-тестом, то для расширения этого исследования требуются достаточные усилия. И проблема заключается в том, что каждые из этих индивидуальных мутаций по отдельности достаточно редкое событие, а в совокупности они действительно меняют ситуации.
Вот посмотрите, вот у нас стандартные мутации в 12-13 кодоне – частота 40%. Если мы начнем вторую по частоте мутацию, там уже мизерная частота – 2,5%. Вот, если сложить все эти кодоны, где могут происходить мутации, то получается, что по совокупности не менее 10% рака толстой кишки имеют подобные дополнительные мутации в гене KRAS, которые идентичны по своей функции, они тоже активирующие.
Гамона гена KRAS–NRAS. На самом деле он достаточно часто активируется, правда в другой опухоли – в меланоме. При раке толстой кишки мутации в гене NRAS в совокупности тоже составляют примерно 5%, и к сожалению эти 5% складываются из самых разных позиций. То есть это не легкий путь идентифицировать подобных пациентов.
Но эксперты говорят сами за себя. Посмотрите, это результаты все того же испытания, которые были показаны. Вспомните монотерпию витебиксом тем пациентам, которым исчерпаны возможности химиотерапии. Смотрите, если мы берем с этим типом NRAS, разумеется подразумевается, что KRAS здесь тоже нормальный, там приличный ответ в процентах объективных ответов для залеченных пациентов – 17% монотерапия, третья линия. Получается, что имеет смысл идентифицировать подобных больных, несмотря на существенные затраты труда.
То же самое можно сказать и про ген BRAF. Это на самом деле сложный ген, потому что он является не просто мишенью генов KRAS и участником передачи сигнала. К сожалению, активация гена BRAF ассоциирована с очень плохим прогнозом рака толстой кишки, с агрессивностью, с резистентностью химиотерапии.
Посмотрите на наши собственные данные: если мы берем больных подряд, которым посчастливилось быть продиагностированным на ранней стадии, и они прооперированы, то тогда мутация не большая – 4%. Если же мы берем тех больных, которые обратились к химиотерапевту, потому что у них метастатическое заболевание, по определению эти больные аккумулируют более агрессивную группу опухолей, возрастает сразу в два раза – 10%.
И опять же, если мы говорим о применении антител, посмотрите какая четкая статистика. Это больные, у которые KRAS дикий тип 12-13 кодоны протестированы. Если BRAF тоже дикий тип, таких больных с подавляющим ответом – 17%, хорошая статистика для монотерапии третьей линии.
