Онкоурология. Часть 1.
Глубоко уважаемые коллеги я начну свой доклад с тех событий, которые прошли за последний год лечения метастатического рака почки. Это область лекарственной терапии наиболее динамично развивающаяся, и мы знаем, что за последние годы зарегистрировано было семь препаратов, из них шесть было зарегистрировано в России.
Основными вопросами на сегодняшний день являются:
- выбор таргетного препарата для первой линии;
- комбинация таргетных препаратов;
- в какой последовательности оптимально использовать имеющиеся лекарственные возможности;
- каковы перспективные лекарственные подходы.
Эти вопросы обсуждались в ходе международных форумов. Наиболее сложным является вопрос выбора таргетного препарата для первой линии.
У нас сейчас есть три возможные опции:
- сунитиниб;
- пазопаниб;
- комбинация бевацизумаба с интерфероном.
Эти препараты никогда не сравнивались напрямую между собою. Сравнение проводилось либо с плацебо, либо с интерферонами, и мы не могли сказать, какой препарат хуже или лучше с точки зрения токсичности или эффективности.
И вот было проведено исследование, можно сказать — первое, в котором два препарата сравнивались напрямую: это пазопаниб и сунитиниб у ранее нелеченых больных светло-клеточным раком почек с хорошим и промежуточным прогнозом.
Когда мы говорим о двух этих препаратах, мы должны понимать, что несмотря на схожесть между собой, они принадлежат к семейству тирозинкиназных ингибиторов рецепторов васкулярно-эндотелиального фактора роста, они немного отличаются между собой по своим фармакодинамическим характеристикам, и в частности по способности блокировать семейства рецепторов. Для каждого из этих препаратов существуют еще дополнительные мишени, которые также могут иметь ключевое значение в канцерогенезе.
И первичными целями вот этого исследования было выживаемость без прогрессирования, при этом был предусмотрен дизайн «нон-инфериорити». Вторичная цель — это общая выживаемость, объективные эффекты, качество жизни. В обоих препаратах выживаемость без прогрессирования оказалась сопоставима между двумя препаратами, с небольшой тенденцией в сторону сунитиба, статистически незначимой.
Исследование в целом положительное, но при этом мы допускаем, что до 22% у пазопаниба увеличивается риск прогрессирования. При этом частота объективных эффектов наоборот была в пользу пазопаниба на 6% достоверное различие. Выживаемость оказалась одинаковой между двумя препаратами.
Был сделан вывод, что эти препараты продуцируют один эффект клинически. Когда посмотрели на токсичность, то оказалось, что степень выраженности токсических осложнений отличается. И для пазопаниба более характерно было повышение уровня трансаминаза, изменения цвета волос — наиболее часто наблюдаемые виды токсичности.
Для сутента несколько чаще наблюдалась слабость, развивался ладонно-подошвенный синдром, тромбоцитопения. Когда оценили качество жизни (по шкале слабости), то качество жизни было в пользу пазопаниба. Качество жизни оценивали на 28-й день, на тот день, когда заканчивалась терапия сунитинибом. Мы знаем, что этот препарат назначается на 28 дней, 2 недели перерыв, и 28-й день — это кульминация действия сунитиниба.
В итоге были сделаны выводы на основании исследования, что эффективность пазопониба с эффективностью сунитиниба сопоставима, что совершенно справедливо, препарат обладает различным токсическим профилем, качество жизни, оцениваемое к концу 4-той недели, оказалось выше при использовании пазопаниба. Но недостатком этого исследования явился прежде всего дизайн «нон-инфериорити». Этот дизайн не позволяет ответить на вопрос, какой препарат более эффективен, потому что мы видели, что тренд был использован в один месяц в пользу сунитиниба, и было выбрано неблагоприятное время для оценки качества жизни, то есть 28-й день.
В другом исследовании мы попытались комбинировать два таргетных препарата между собой (это TEM+BEV) воздействовать на две разные мишени и получить лучший эффект. Сравнение проводилось между стандартной комбинацией интерферона и бевацизумаба, у ранее не леченых больных светло-клеточным раком почек.
Ничего хорошего, к сожалению, из этого не получилось, во всяком случае эта комбинация не прибавляла времени до прогрессирования, и не давала никакого преимущества для выживания. Но появились те виды токсичности, которые свойственны для ингибиторов mTOR: в большей степени — это стоматиты, воспаление слизистых, метаболические нарушения и пневмониты. Они чаще наблюдались в той группе, в которой назначалась комбинация бевацизумаба и темзиролимус.
Выводы были сделаны следующие: что такая комбинация не даёт никакого преимущества над стандартной комбинацией, при этом увеличивается частота отдельных видов токсичности. Эти данные соответствуют другим результатам исследований, в которых эта комбинация изучалась. Эту комбинацию до сих пор нельзя назвать стандартной и она не рекомендуется для использования в клинической практике. Но пока до конца неясно, каково значение данной комбинации для пациентов с плохим прогнозом, поскольку в этом исследовании число людей с плохим прогнозом было ограничено, а мы знаем, что темзиролимус более эффективен в этой группе. Может, следующее исследование будет сконцентрировано как раз на этой группе больных.
Наиболее сложный вопрос: это оптимальная последовательность терапии при почечно-клеточном раке. Появились новые лекарственные возможности. Мы начинаем уже путаться, как использовать тот или иной препарат, чтобы получить максимальный эффект и в меньшей степени повлиять на качество жизни больных.
И вот у нас есть две опции после ингибиторов VEGFR:
- это сунитиниб, пазопаниб или использовать другой ингибитор VEGFR более аффинный, или с дополнительными мишенями;
- либо второй вариант — использовать ингибитор mTOR, то есть переключиться на другую мишень.
Если развивается прогрессирование на этом подходе, то лучше использовать препарат с другим механизмом действия. Разрешению этого вопроса было посвящено исследование, когда у больных с прогрессированием после терапии сутентом первой линии проводилась терапия либо тензиролимусом, либо терапия сорафенибом до прогрессирования заболевания. В основном в это исследование включались больные как с светло-клеточным, так и не светло-клеточным вариантом почечно-клеточного рака и больные с плохим прогнозом.
И мы увидели, что тензиролимус даёт совершенно незначительное преимущество во времени до прогрессирования над сутентом — ни клинически, ни статистически незначимое (всего лишь в полумесяц). Но когда мы посмотрели на выживаемость, оказалось всё с точностью до наоборот. Тут как раз преимущество у сорафениба, хотя нет никаких логических объяснений, почему так случилось.
Пока есть только неточные гипотезы, что после отмены ингибиторов mTOR может меняться биология опухоли и наблюдаться ускорение роста опухоли. Другое объяснение, может быть, меньшая чувствительность опухоли к последующей терапии после назначения ингибиторов mTOR, но всего лишь менее 10% больных получали последующую терапию… Вот этот феномен следует ещё более детально проанализировать, чтобы понять, что случилось.
По результатом данного исследования были сделаны выводы, что тензиралимус и сорафениб во второй линии после сунитиниба обладают равной эффективностью. Но означает ли это равенство в эффективности между ингибитором mTOR во второй линии и ингибитором VEGFR? Думаю, что нет. Если бы вместо сорафениба использовали другой препарат, более селективный и более аффинный к рецепторам, и мы знаем, что более эффективный это акситиниб, то возможно, результаты этого исследования были бы другие. Когда это исследование было задумано, акситиниб ещё не был зарегистрирован в качестве одного из вариантов лечения.
