Профилактика и лечение костных метастазов солидных опухолей
Немножко актуальности. Все конечно в курсе по поводу раков молочной железы на сегодняшний день. Все мы знаем, что кости являются излюбленным местом для метастазирования, и не только рака молочной железы, который занимает до 75%, но и рака предстательной железы 75%, в раке легкого до 40%, в случае метастазирования рака молочной железы. Учитывая большую распространенность этих заболеваний можно сделать вывод, что на сегодняшний день метастазы в кости представляют огромную проблему в онкологии.
Действительно, кто у нас не сталкивался с этим, сейчас идут вопросы, скажем, бессимптомные метастазы в кости при раке молочной железы, надо оперировать или не надо оперировать. При раке простаты надо делать простатэктомию, когда есть бессимптомные метастазы или не надо.
Вообще костная ткань она сама по себе уникальная в организме ткань, которая сама себя разрушает и сама себя восстанавливает. Rank-лиганд, Rank, остеопротегерин, на первый взгляд кажется все это сложно, но сейчас я попытаюсь все это объяснить, как это работает. Немножко, как говорится, вернемся назад в анатомию. Еще не было такого представления что такое костная ткань какое есть на сегодняшний день есть.
Rank-лиганд — это сигнальный протеин, он вырабатывается остеобластами. Rank – это рецептор который сидит на остеобластах. Остеопротегерин – это протеин, вырабатывается он также остеобластами для ингибиции Rank-лиганда. Сейчас попытаюсь все рассказать немножко другими словами.
Итак, Rank-лиганд основной медиатор образования, функционирования, выживания остеобластов. Остеобласты, все мы помним, вырабатывают Rank-лиганд. Rank-лиганд находит предшественников остеобластов, которые на себе, на своей мембране имеют Rank, присоединяются, дифференцируют его в остеокласт, соответственно остеокласты делают резорбцию кости, остеобласты ее восстанавливают. То есть вот такой вот круг, костная ткань сама себя разрушила и сама себя восстановила.
Остеопротегерин это тот протеин. Всегда если что-то вырабатывается, должно быть все-таки соотношение, правильное соотношение, то есть весы должны стоять на одном уровне. И остеопротегерин это тот самый пептид, который именно эту балансировку и делает, чтобы не было остеобластов, Rank-лиганда. Если нет изменения, у нас в норме остеопротегерин, в норме вырабатывается Rank-лиганд, нет изменений минеральной плотности ткани. Если идет уменьшение остеопротегерина, то соответственно уменьшается плотность ткани, и соответственно наоборот.
Опять же возвращаемся к тому же слайду, и мы видим, вот он остеопротегерин, который блокирует Rank-лиганд, его вырабатывается ровно столько, сколько надо для формирования отсеобласта, чтобы вся эта система функционировала ровно и правильно.
Какие основные у нас клинические симптомы при костных метастазах? Они перечислены, и вы их все прекрасно знаете:
- Болевой синдром;
- Ограничение активности;
- Патологические переломы;
- Гиперкальцемия;
- Патологические нарушения.
Гипотеза «порочного круга». Опухолевая клетка вырабатывает множество веществ, которые стимулируют остеобласты на синтез Rank-лиганда, и в большом количестве Rank-лиганд начинает вырабатываться, также в большом количестве начинают вырабатываться остеобласты.
Их настолько много становиться, что происходит резорбция кости, и то, что мы видим на рентгене у наших больных с метастазами в кости. Причем, при разрушении кости вырабатываются вещество, которые стимулируют эту опухолевую клетку и замыкается «порочный круг». Вырабатывается Rank-лиганда в том количестве, что остеопротегерин не справляется со своей функцией.
До недавнего времени у нас не было никаких возможностей регулировать этот процесс, пока не появился препарат, который является полностью человеческим моноклональным антителом. Он специфически связывается с человеческим Rank-лигандом и таким образом ингибирует дифференцировку и активацию остеокластов, что приводит к снижению костной деструкции, индуцированную опухолевыми клетками.
Возвращаемся опять к теории «порочного круга», большое количество Rank-лиганда, остеопротегерин не справляется, и вот оно действие деносумаба: блокировка Rank-лиганда, и тем самым «порочный круг» завершается. Вот это в принципе механизм действия. Чтобы понять механизм действия как работает деносумаб, мы сначала осмотрели структуру работы костной клетки. Мы все знаем, как работает герцептин, мы все видели эти картинки, как он садится на клетку. Здесь в принципе то же самое.
Итак, базовые три исследования, благодаря которым препарат был зарегистрирован, и в этой аудитории об этом приятно говорить, потому что многие кто здесь сидел, они участвовали в этих исследованиях. Исследование также проводилось в Российской федерации, и в принципе мы тоже можем сказать, что мы причастны к этому процессу, тем более что в российских центрах даже был контроль именно по этому исследованию. Сто тридцать шестое исследование по раку молочной железы, сто третье исследование по раку предстательной железы, и двести сорок четвертое по солидным опухолям, то есть это все остальное, кроме молочной и предстательной железы.
Этот дизайн исследования, то есть я не разбрасывал это по всем слайдам. Это была гистологически подтвержденная опухоль, все равно, какая предстательная железа или молочная железа, доказанное количество одного или несколько метастазов, сохранение функций всех органов, и соответственно итог. Больные делились на две группы, одна группа получала деносумаб 120 мл подкожно и внутривенно получала плацебо. Другая группа получала внутривенно золедрованную кислоту и подкожно получала плацебо.
Первичная точка — это время до возникновения первого костного осложнения. Вторичная точка — это время до восстановления первого и последующего костного осложнения.
Когда вскрыли коды, у нас получилось, что две больные были на золедроновой кислоте, и одна больная была на деносумабе. Некроз есть. В нашей группе это случилось один к двум. На самом деле осложнение серьезное. До сих пор ведутся исследования, еще продолжаются из 136 по поводу некроза нижней челюсти, и вот конкретно сказать, что они там решили, я сейчас не могу. Но я могу сказать, что он есть, на данном этапе он тоже присутствует.
В рамках клинического исследования литейные препараты не прекращались после появления новых метастазов, то есть все равно продолжали получать препараты.
Спасибо.
