Тель-Авив:

+ 972 3 50-60-000

Современный стандарт лечения метастатического рака почки. Часть 1.

У нас сегодня довольно интересная проблема, которая на сегодняшний день волнует всех тех, кто занимается лечением метастатического рака почки, это и химиотерапевты, и онкоурологи занимаются этой проблемой. С чего я хотел начать?

На сегодняшний день у нас в России зарегистрировано шесть препаратов, еще на подходе два. Несмотря на то, что их шесть, и они относятся к трем разным группам ингибиторы тирозинкиназ, все эти препараты обладают похожими действиями. И мы их все называем эту терапию антиангиогенной терапией, направленной на подавление роста сосудов в опухоли, тем самым достигается контроль над ростом опухолевой клетки, опухолевой ткани.

На этом слайде вы видите очень интересный эксперимент и очень интересную методику. Это современная методика, которая позволяет визуализировать и оценивать кровоток опухолевой ткани. Это ксенографные опухоли, человеческие линии рака почки у мышей. Вы видите, это опухолевый очаг, это скорость кровотока в опухоли, которая измеряется в миллилитрах на 100 грамм ткани в минуту. И вот мы видим опухоль, которая имеет размер 12 миллиметров у мышки.

Через неделю после начала лечения вы видите, что объемная скорость кровотока падает в три раза. И вы видите визуально, что картинка совершенно другая, уже не такая плотность сосудов.

Через четыре недели еще меньше, через пять недель достигает минимуму, через шесть недель после терапии серафенибом, мышки получали сорафениб. Но, к сожалению, через семь недель мы видим, что уже скорость кровотока увеличивается объемная, и к двенадцати неделям практически видим исходную скорость кровотока, то есть называется резистентность антиангиогенной терапии.

Методика очень хорошая, потому что, хотя она экспериментальная, она позволяет выявить начало прогрессии, начало развития резистентности на 4-5 недель раньше, чем мы это можем использовать критерии RECIST. То есть опухоли еще 7 мм, 7 мм, чуть-чуть увеличилась 8 мм, и только к двенадцати неделям мы видим значительное увеличение опухоли, а методика позволяет увидеть развитие резистентности намного раньше.

Возможно, она будет применена когда-нибудь и в клинике, но я не для этого хотел показать вам этот слайд, а для того, чтобы сказать, что действительно несмотря на успехи, несмотря на то, что ингибиторы тирозинкиназ, в частности сорафениб, вызывает очень хороший эффект, к сожалению, и к сорафенибу, и к другим ангиогенным препаратам называется резистентностью.

Что лежит в основе приобретенной резистентности? Очень интересное исследование, которое также совсем недавно опубликовано. Мыши с ампутированными человеческими ксеноопухолями получали также лечение сорафенибом до развития резистентности. Затем резистентную опухоль, которая уже стала резистентной на фоне лечения сорафенибом реимплантировали в мышку, которая не получала лечение. И что вы думаете?

У мышки, которая не получала лечение сорафенибом, уже резистентная к терапии сорафенибом опухоль давала ответ на лечение. Затем по мере проведения лечения у мышки развивалась резистентность, эту опухоль опять брали, опять пересаживали мышке, которая не получала лечение сорафенибом. И у третьей мышки, когда начинали опять лечение сорафенибом, опухоль уже в третий раз отвечала на лечение сорафенибом, казалось бы, резистентная опухоль.

Этот метод называется транскрипционное профилирование. И что мы видим? Ген. Вот это вот красный столбик, вот этот зеленый это на фоне развития резистентности, так выглядит в экспрессии генов опухолевой клетки. Средний это у не леченых мышек. И третий это у мышек после реимплантации уже резистентные опухоли. Мы видим, что эти два столбика у не леченых и у реимплантированных они очень похожи. То есть, после осуществления реимплантации экспрессия генов в опухолевой клетки становится почти такой же, 75% генов начинают экспрессироваться точно также, как у не леченых мышек.

Эти же исследователи провели еще один очень важный эксперимент. Точно также была имплантирована опухолевая ткань клеточная линия человеческого рака почки мышам. Вы видите опухоль с повышенным кровотоком после недели с сорафенибом. Вы видите, эффект отличения после развития резистентности сорафениб отменяли и ждали, пока опухоль увеличится еще на два миллиметра. После этого лечение сорафенибом возобновляли. И что интересно? После перерыва в лечениях мы видим опять прекрасный ответ на повторное лечение сорафенибом.

Таким образом, было показано, что резистентность к сорафенибу в частности и вообще к канти VQF терапии не является результатом необратимых генетических исследований в опухоли или селекции резистентных клонов опухолевых клеток, как это бывает при цитотоксической химиотерапии. А в большей степени вызвана обратимыми изменениями в опухолей и окружающей среде, это очень важное открытие, которое, возможно, даст толчок к новому подходу.

Таким образом, основная проблема в лечении рака почки это развитие резистентности, которую мы пытаемся преодолеть в последовательном назначении мультикиназных ингибиторов и ингибиторов m-TOR.

Почему последовательное назначение? Потому что мы знаем, что отсутствует перекрестная резистентность между различными ингибиторами тирозинкиназ. Кроме того исследования третьей фазы показали, что назначение ингибиторов m-TOR после ингибиторов тирозинкиназ, после одной линии, после двух линий, даже после трех линий антиангиогенной терапии может давать эффект. Кроме того мы знаем на основании ретроспективных исследований, что вторая линия таргетных препаратов хорошо переносится пациентами и ее можно назначать.

Итак, когда мы говорим о последовательной терапии первый вопрос, который возникает, что назначать в качестве первой линии, что назначать в качестве второй и что в качестве третьей? Ну, если мы предположительно назначим ингибиторы m-TOR, то у нас нет никаких данных на сегодняшний день о том, что будет эффективно после ингибиторов m-TOR.

Соответственно рациональным является назначение в первой линии ингибиторов тирозинкиназ. Но опять же, мы можем после развития рефрактерности к одному препарату назначить второй ингибитор тирозинкиназ, и назначить ингибитор m-TOR.