Таргетная терапия почечно-клеточного рака. Часть 3.
Дмитрий Александрович Носов,
ведущий научный сотрудник отделения клинической фармакологии и химиотерапии им.Блохина
г. Москва
Остальные части видео:
Как выбрать препарат для второй и последующей линии? Условно всех пациентов, которые уже успели получить ту или иную терапию, можно разделить на тех, у которых зафиксировано прогрессирование после иммунотерапии, на тех, которые успели получить ингибиторов VEGFR, и которые получили ингибиторов mTOR с плохим прогнозом. И в отношении из каждых этих подгрупп есть свои определённые опции.
Например, у больных с прогрессируемым заболеванием иммунотерапии мы назначаем ингибиторы VEGFR, и у нас есть несколько опций в исследовании второй и третьей фазы практически тестировался каждый из современных препаратов таргетных, и было продемонстрировано, что если ориентироваться на такой показатель как частота объективных эффектов либо время до прогрессирования, то вот в этом ряду, наверно, преимуществом обладает сунитиниб, пазопаниб и акситиниб.
Следующая группа пациентов, а этих пациентов становиться всё больше и больше, поскольку данный подход становится стандартным и это пациенты, у которых зафиксировано прогрессирование после ингибиторов VEGFR, условно здесь 2 опции, мы можем назначить ингибиторы VEGFR другие, и можем переключиться на препараты с другим механизмом действия – ингибиторы mTOR.
Я хочу сказать, что резистентность к антигенной терапии, в основе резистентности может лежать несколько механизмов, прежде всего это неадекватная блокада сигнального пути, антигенного, снижение концентрации препаратов в плазме крови, активация альтернативных проантигенных сигналов либо опухолевые инвазии и метастазирование, которое не требует активации неоангиогенеза, то есть без того есть доступ к нормальным сосудам.
Соответственно, можем воздействовать на те же мишени сигнального пути, дополнительные мишени, воздействовать на альтернативные сигнальные пути, блокировать мишени. Принципиально, схематично это будет выглядеть следующим образом, либо мы переключаемся на другой ингибитор VEGFR либо назначаем ингибиторы mTOR.
В настоящее время есть три исследования, в которых изучался тот или иной подход во второй линии, и вот в первом исследовании анализ сравнения проводился между эверолимусом и плацебо, в группе пациентов с прогрессированием болезни после ингибиторов VEGFR, время до прогрессирования было существенно выше в той группе, в которой назначался ингибитор mTOR и эверолимус и был сделан вывод, что данный препарат более эффективен чем плацебо, после ингибиторов VEGFR.
Но данное исследование не отвечает на простой вопрос: Что же всё-таки эффективнее ингибиторы mTOR либо ингибиторы VEGFR? В следующем исследовании проводилось сравнение между акситинибом и сорафенибом, у тех больных, у которых проводилась та или иная первая линия терапии. Акситиниб оказался более эффективным чем сорафениб, и наибольший прирост показателя времени до прогрессирования отмечался у больных, которым назначались окситоцин на первом этапе, также акситиниб был более эффективен в сравнении с сорафенибом у тех больных, которым проводилась терапия сорафенибом , в качестве первой линии.
Естественно, по окончанию этого исследования акситиниб более эффективен чем сорафениб и отсутствует полная перекрёстная резистентность между ингибиторами VEGFR. Мы знаем, несмотря на то, что эти препараты принадлежат к одному и тому же семейству ингибиторов VEGFR, для отдельных из этих препаратов существуют дополнительные мишени, которые также могут иметь ключевое значение, могут являться драйверами в канцерогенезе.
Более того, появилась новая генерация ингибиторов VEGFR — это акситиниб и тилацин. Они обладают больше блокирующей способностью по отношению к этим мишеням, большей селективностью и предположительно большей эффективностью. Но опять же это исследование не отвечает на вопрос: Какой подход выбрать, ингибиторы mTOR или ингибиторы VEGFR после первой линии терапии?
В прошлом году, осенью, были доложены результаты исследования, в котором анализировалось два подхода, в одной группе назначался темсиролимус, другие получали сорафениб, после прогрессирования на терапию сутента. Оказалось, что и в том и в другом случае частота объективных эффектов сопоставима, эффективность темсиролимуса и сорафениба после сутента, она оказалась приблизительно одинаковой.
Можно ли сделать вывод, что ингибиторы mTOR по своей эффективности соответствуют ингибиторам VEGFR во второй линии терапии, после сутента? В целом можно, но мы знаем, что в качестве группы сравнений использовался сорафениб, а он не самый эффективный ингибитор VEGFR, и он сейчас уступает по своей эффективности селективным ингибиторам и не понятно как выглядели бы результаты этого исследования, если бы вместо сорафениба назначался акситиниб.
Можем ли мы ориентироваться по клиническим показателям на биологические механизмы лежащие в основе резистентности? В целом конечно же нет, только приблизительно, мы знаем, что исходная рефрактерность к таргетной терапии наблюдается у 30% больных, эти больные не отвечают на терапию, у 70% больных развивается резистентность уже в процессе лечения, либо после кратковременного эффекта, либо после достижения продолжительного эффекта, у отдельных больных, мы вынуждены редуцировать дозу в связи с токсичностью.
Было ретроспективно представлено следующий материал, что те больные у которых проявляется исходная рефрактерность, то есть первично резистентные больные, не имеет значения, какой вариант терапии используется в отношении данной подгруппы, они остаются рефрактерными к любому варианту, в принципе, потому что время до прогрессирования 2-3 мес., то есть для этих больных, прежде всего, надо рассматривать участие этих больных в клинических исследованиях.
Другая подгруппа пациентов, это пациенты, у которых развилась приобретённая резистентность, прежде всего. Приобретённая резистентность может развиться, в результате снижения дозы, и в этой ситуации мы можем продолжить ингибирование, того же самого, сигнального пути, подавлять тот же самый сигнальный путь препаратами более селективными, либо препаратами с более широким спектром действия, но с другим токсическим профилем, например, если для сорафиниба характерна частота развития ладонно подошвенного синдрома, то можно переключиться на пазапониб либо какие-то другие варианты рассмотреть.
Принципиально данный подход имеет право на существование только в том случае, если мы имеем возможность контролировать специфические виды токсичности, продолжая подавлять сигнальный путь. Мы знаем, что самой большой проблемой при продолжении терапии ингибиторами VEGFR является развитие артериальной гипертензии, и в общем-то это и ограничивает продолжение терапии ингибиторами VEGFR, и в этой ситуации, конечно логично, перейти на ингибиторы mTOR.
Если рассматривать последовательность терапии в три этапа или четыре этапа, то надо сказать, что только 13% больных имеют возможность получить три линии терапии, это не наши данные, это данные европейские, то есть не так всё хорошо на самом деле. Здесь, естественно, логика простая, если в качестве первой и второй линии использовались ингибиторы VEGFR, назначают ингибиторы mTOR, потому что известно, что они эффективны после двух линий ингибиторов VEGFR, если использовался ингибитор mTOR, то можно опять вернуться к ингибиторам VEGFR, можно даже вернуться к тому же самому препарату.
Было продемонстрировано, что такое возвращение может быть отравленным для 22% больных. В данном случае вернулись к терапии сунитинибом, у тех пациентов, которые когда-то за прогрессировали на этом препарате, и анализ показал, что вот такая тактика, она может быть использована в том случае, если был значительный интервал после отмены препарата, использованного ранее. То есть восстанавливается, по всей видимости, популяция клеток чувствительных к этому же подходу.
И в заключение я бы хотел сказать, подытожить своё выступление, что пациенты со статическим почечно-клеточным раком это разнородная группа с точки зрения прогноза; таргетная терапия, она существенно улучшила результаты лечения больных в 2-3 раза увеличивались показатели эффективности терапии, тем не менее терапия интерферонами возможна у отдельных больных с благоприятным прогнозом, в хорошо одобренной группе больных.
Новая генерация ингибиторов VEGFR обладает большей селективностью и ингибирующей способностью, которая в принципе, может быть трансформирована в более высокие результаты лечения. Больные с исходно рефрактерным лечением ингибиторами VEGFR рефрактерны другим видам таргетной терапии, и при развитии приобретённой резистентности, в принципе, оправданы две стратегии ингибиторами VEGFR.
Остальные части видео:
Можно продолжить назначать препарат, воздействующий на тот же самый сигнальный путь, или уже другой препарат, сменить терапию, либо назначать ингибиторы mTOR, воздействовать на другой элемент сигнального пути.
Последовательность назначения тех или иных препаратов, она в настоящее время, определяется степенью выраженности в токсических осложнениях и непереносимостью терапии.
