Тель-Авив:

+ 972 3 50-60-000

Острый лимфобластный лейкоз: результаты протокола BFM ALL IC 2002

Уважаемые коллеги, Вы знаете, что детский острый лимфобластный лейкоз – одна из опухолей, результаты лечения которой получены хорошие, как во всем мире, так и в нашей стране.

Начиная с 2003 года, наша клиника была включена в международные исследования по острому лимфобластному лейкозу у детей, куда вошло 17 стран. Набор больных продолжался до 2008 года. Соответственно в нашей клинике было пролечено 108 детей, продолжительность наблюдения за этими больными составила 48 месяцев.

Основной дизайн протокола основан, во-первых, на нескольких этапах стратификации, первый из которых – это биологический этап.  На момент диагноза стратификация основывалась на группах риска в зависимости от возраста и от количества лейкоцитов, а также от того, какая хромосомная аномалия была обнаружена в момент диагноза: была ли найдена транс-локация 9.22 или транс-локация 4.11, к которой были отнесены больные группы высокого риска.

Вторая стратификация основывалась на ответе на преднизалон на 8 день, меньше абсолютного количества бластов в периферической крови — меньше 1000 и больше 1000, и на 15 день ответ  на терапию – меньше 25% бластов в костном мозге и больше 25% бластов в костном мозге, соответственно больные переходили в группу высокого риска.

Это дизайн протокола, в котором было несколько ветвей рандомизации: две ветви для стандартного риска, две – для среднего и две – для высокого риска. Европейскую ветвь мы не проводили. Мы проводили ветвь  BFM. Вот новая ветвь – три третьих  протокол.

В наше исследование было включено 108 больных, одинаковое количество мальчиков и девочек, приблизительно одинаковое количество детей моложе 6 лет и старше 6 лет. С низким лейкоцитозом было несколько больше больных  — 71% и более 20 тыс. до 100 тыс. лейкоцитов — 22 % , и всего у 6% количество лейкоцитов было больше 100 тыс. Больные моложе 1 года в исследования не включались.

Иммунофенотип чаще встречался в-линейный -20%, по сравнению с  т-линейным -80%.

Абсолютное количество бластов на 8й день лечения меньше 1000 отмечалось у 85 %, т.е. 85% на преднезалон ответили и только 15% — не ответили.

К 15му дню не было ответа на терапию у 25% больных. В группу стандартного риска после всех стратификаций было включено 30% больных , 50% — средняя и 17% — высокая группа риска.

По цитогенетическому исследованию приблизительно у 30 % отмечался нормальный кариотип, мы не проводили нифишни. ПЦР-исследования  в данном протоколе  гипердиплоидные у 13%. Не было ответа, в связи с тем, что отсутствовал рост опухолевых клеток культуры – у 16% и у 22% не было проведено исследование, в связи с тем, что цитогенетическая лаборатория закрывалась на определенный период.  Всего у одного больного редкие хромосомные  аномалии 6 и 11, длинное лечо одиннадцатой хромосомы, транс-локация 11.19 у двух больных , но это дети старше одного года, делеция седьмого у одного и другие у 123 больных – это 12%.

Бессобытийная выживаемость всей группы больных составила 78% и рецидивная 85%. Практически одинаковые результаты были у т-линейных и в-линейных лейкозов, что существенно нивелирует результаты всех предыдущих исследований, когда т-линейные лейкозы сразу относились к группе высокого или среднего риска.

Почти одинаковая выживаемость была у больных со стандартным и средним риском, существенно хуже, всего 50% выживаемость, была у больных из группы высокого риска.

В зависимости от ответа на 15-й день мы также видим, что выживаемость у детей, которые полностью ответили на 15-й день  была 90%, более низкая – 76% у больных, у которых было менее 25% бластов, но это в общем-то не плохо. Поздний рецидив был у одного больного. И существенно хуже выживаемость у больных, которые вообще не ответили на 15-й день – это всего 45%.

В зависимости от первичного лейкоцитоза, так как стратификация больных шла в зависимости от уровня лейкоцитов инициально, мы подтвердили эти данные, что выживаемость больных с меньшим количеством лейкоцитов ( что характеризует биологию лейкоза) существенно выше, чем выживаемость больных с количеством лейкоцитов больше 20 тыс.

Интересно, что у больных, которые были включены в группу высокого риска после всех стратификаций и уровнем лейкоцитов меньше 20 тыс. выживаемость была существенно лучше по сравнению с больными, у которых уровень лейкоцитов был выше 20 тыс.

Также, если выбрать пациентов из группы высокого риска с количеством лейкоцитов больше 20 тыс.  и посмотреть какой у них был ответ на 15-й день – больше или меньше 25% бластов, то оказалось, что больные с количеством бластов менее 25%  живут чуть-чуть лучше, чем пациенты с количеством бластов больше 25% на 15й день.  Но данные эти не достоверные: количество больных здесь было не большим.

Также были в данном протоколе показания к проведению аллогенной трансплантации. Они были достаточно узкими – это отсутствие ремиссии  на 33-й день, плохой ответ на преднизалон  плюс  т-клеточный лейкоз, плюс В1-вариант лейкоза из предшественников В, больше 100 тыс. лейкоцитов, транс-локация 9.22, транс-локация 4.11. Интересно, что в настоящее время транс-локация 9.22 не является абсолютным показанием для трансплантации костного мозга в первую ремиссию, даже несмотря на плохой ответ на преднизалон потому, что можно использовать клевек  вместе с терапией и эффективность такого лечения очень хорошая: транс-локация 4.11 даже у детей старше 1 года можно применять ретиноевую кислоту и таким образом получать хороший эффект, как и у детей до года, но с наличием М-аллергена и очень высокий риск отсутствия ответа на 15 день.

Эффективность индуктивной терапии: 104 ребенка ответили на лечение, не было ремиссии у двух больных, двое больных погибло в индукции — это 3% и во время полной ремисси погибло двое больных от инфекции. Одному больному была сделана алогенная трансплантация с транс-локацией 4.11 – он погиб от токсичности.

В настоящее время в полной ремиссии живы 94 ребенка – это 87%.

Также в  настоящее время мы начинаем новый протокол, международный, со всеми теми участниками, которые входили в эту группу. И этот протокол основан в первую очередь не только на первичных данных: возрасте и количестве лейкоцитов, ответе на преднизалон, но и на исследовании минимальной остаточной болезни, исследования которой являются в настоящее время стандартом. И в зависимости от уровня минимальной остаточной болезни будут в дальнейшем стратифицироваться больные на 15й и 33й день.  Вы видите, что при количестве бластных клеток больше 10% по MRD больные  будут переходить в более высокую группу риска по сравнению с  предыдущим исследованием.

Это дизайн нового протокола, индукция которого несколько отличается от предыдущей индукции, когда исследуется более интенсивная индукция ремиссии, состоящая из цетозара и аспарагиназы и винкрестина. Также вторая рендомизация  для среднего риска заключается в сравнении 5 и 2 грам триксата , хотя думаю, что не возможно будет это доказать и высокий риск – это блоки и также с возможностью для трансплантации для довольно таки не большого количества больных.

Выводы:

1. Программа  ALL IC — BFM высокоэффективна у больных стандартной (99,7+- 5,1%) и средней (85,8+-7,2%) групп риска
2. Ранний ответ на терапию является одним из важнейших факторов прогноза и позволяет выделить группу больных с  плохим прогнозом.
3. Необходим поиск новых препаратов, позволяющих преодолеть лекарственную резистентность.
4. Контроль MRD с использованием высокоспецифичных методов.
5. Совершенствование профилактики и лечения  инфекционных осложнений.

Вопросы:

• Значит ли то, что вот Вы показали дизайн нового протокола   ALL IC – BFM, что и ALL IC уходит из интерфанта, потому что я там детей младше года увидела?
• А ALL IC никогда и не был в интерфанте.
• Не, ну кто-то там участвовал. ..
• Чехи участвовали…
• Венгры…
• Да, венгры участвуют, но они  уходят, нет они не будут проводить интерфант. Но сам по себе протокол… сейчас стали включать этих детей сюда, но в исследование 2009 года дети моложе 1 года не войдут.