Прогресс в лечении герминогенных опухолей
Прогресс в лечении герминогенных опухолей
К.м.н. А.А. Трякин (Москва)
XV Российский онкологический конгресс
(15-17 ноября 2011 г., Москва)
Доброе утро! Вообще приятно, что такой интерес к герминогенным опухолям. То не приходилось докладывать несколько лет, а то в течение одного дня я делаю уже второй доклад на эту тему.
Вообще-то очень такой приятный топик для рассказа, особенно в контексте прогресса лечения. Потому что, наверное, нигде при солидных опухолях, кроме трафабластической болезни, не было такого прогресса, который достигнут в лечении герминогенных опухолей.
Но если пойти по порядку, то, конечно, хочется начать, прежде всего, с химиотерапии. Еще в совсем недалекие времена — 1960-1970е гг. были лишь отдельные препараты, так скажем «доплатиновая эра», применялись комбинации винбластина с блеомицином, монтерапина и актиномицина – это все было всего лишь до 50% объективных ответов, 5-10% больных имели длительные ремиссии. В целом же, более половины пациентов погибало в течение двух лет после оргфунитлоктотомии. В середине 70-х появляется цисплатин, Лоренс Ейнхорн вводит его в комбинацию винбластина с блеомицином, появляется такая комбинация PVB при которой репортируется 70% объективных ответов и половина больных излечивается. Это было революцией на тот момент. Чуть позже появляется топозит, заменяется токсичный винбластин, который приводил к большой частоте осложнений: запоры, кишечные непроходимости, синдром Рейно и появляется уже всем хорошо знакомы режим ВЕР, который позволяет вылечить более 80% всех метастатических пациентов.
Было множество попыток разработать новые комбинации, чтобы еще улучшить результаты лечения. Увеличивали дозу цисплатина вдвое, применяли альтернирующие режимы, меняли блиоцин на ифосфамид, вводили циклофосфан, дуксерубицин, ультернирующие режимы. Но, тем не менее, все эти режимы оказывались токсичными, эффективность терапии была не лучше, чем достигалась в стандартном режиме ВЕР. Поэтому, на сегодняшний момент четыре курса ВЕР – стандартное лечение пациентов с промежуточным и неблагоприятным прогнозом.
Вот создание этой прогностической классификации явилось большим подспорьем в понимании результатов многочисленных исследований и в прогнозировании течения заболевания у каждого заболевания, потому что на основании прогностической группы нескольких факторов мы можем подобрать наиболее оптимальный и наименее токсичный режим лечения. Ну вот, по данным нашего опыта можно посмотреть, как распределяются результаты лечения – эта классификация хорошо работает. На сегодняшний день можно вылечит более 90% больных с хорошим прогнозом, под 80% больных с промежуточным прогнозом и половину пациентов с неблагоприятным прогнозом.
При благоприятном прогнозе, это чуть более половины всех пациентов, удается вылечить более 90% всех больных. В принципе, улучшить результаты уже, скорее всего, невозможно. И на сегодняшний день речь идет уже о снижении токсичности в этой группе пациентов. Мы вообще не привыкли, особенно в нашей стране, смотреть на отдаленные результаты с точки зрения токсичности того, что мы применяем. При многих опухолях основной задачей у нас естественно является излечение. Но там, где излечение может быть достигнуто наименьшими усилиями, то именно эти режимы и должны применятся. Дело в том, что применение четырех курсов ВЕР – вроде не токсичное лечение, достоверно приводит к риску сердечно — сосудистых заболеваний, в 3 раза возрастает риск инфаркта миокарда, возрастает в несколько раз риск развития вторичных опухолей, включая и индуцированные вторичные лейкозы, нефротоксичность, нейролейкозы, синдром Рейно, бесплодие.… На самом деле. Огромное количество осложнений. Поэтому предпринимались самые различные усилия, в частности по уменьшению курсов химиотерапии. Было показано, что можно применять три курса ВЕРа, вместо четырех курсов IP. За счет введения блиоцина, соответственно получается меньше экспозиция по цисплатину и по итопазиту и, за счет этого уменьшение токсичности и отдаленной токсичности за счет редукции курсовой дозы. Это было показано в двух исследованиях, поэтому на сегодняшний момент у больных с благоприятным прогнозом три курса ВЕР или четыре курса IP является стандартной терапией.
Было проведено несколько исследований по высокодозной химиотерапии. К сожалению, большинство из них не смогли набрать запланированное количество больных в связи с плохим набором в эти исследования, и они закрывались досрочно.
В целом ситуация получается следующая: высокодозная химиотерапия в первой линии не улучшает отдаленных результатов - это по данным американских исследований интергрупп TRAIL и по данным европейского исследования. В европейском исследовании были получены тенденции к улучшению результатов – исследование IRTC. однако они набрали лишь половину пациентов от запланированного количества, поэтому это исследование всерьез не воспринимается. Кроме того, хотелось бы обратить внимание на опубликованные в этом году исследования IRТC, где стандартный режим ВЕР сравнивался с режимом TIBEP, где к комбинации ВЕР добавлялся паклитаксел – 175 мг/м2 . Это первые позитивные исследования за последние, наверное, больше чем 10 лет в лечении герминогенных опухолей.
Добавление паклитаксела в группе промежуточного прогноза по классификации IDCJ привело к достоверному увеличению времени допрогрессирования и поэтому, если вы имеете опыт нормальной поддерживающей терапии – так как это более токсичное лечение, то у больных с промежуточным прогнозом возможно применение вот этой комбинации TIBEP.
При первой стадии заболевания для семиномы стандартное лечение было и остается оргфуниклоктамии, риск прогрессирования 15-20%. Исторически все начиналось с лучевой терапии, которая проводилась так называемая доклеак лучевая терапия, на параартальные узлы, на подвздошные лимфоузлы на стороне поражения — давалось 30 грей. Все это откликалось в дальнейшем значительным повышением риска сердечно — сосудистых заболеваний, вторичных опухолей и саркомы возникали в этих местах, повышался рак желудка, даже почему то рак щитовидной железы повышался в несколько раз, хотя это далеко было от облучения и бесплодие, в том числе за счет облучения рассеянной радиацией противоположного яичка.
В дальнейшем решили уменьшить до 20 грей – точно такие же результаты, частота рецидивов снизилась примерно до 3%. Чуть позже появилась такая опция, как один курс карбоплатина, который является с точки зрения отдаленной токсичности более благоприятным лечением, чем лучевая терапия, те же самые 3% рецидивов, вместо 15-20. Но в мире сейчас с целью редукции потенциального вреда одного курса карбоплатина, ведь легче химиотерапии сложно представит: полчаса капельниц – 800 тыс.мг карбоплатина разово. Но даже эта химиотерапия, возможно, несет в себе вред, который еще до конца не изучен в долгосрочном плане. И большинство исследователей готовы пойти на больший риск рецидивов у пациентов, что требует более частого наблюдения с их стороны, большего капиталовложения для того, чтобы, если они зарецидивируют, то начать уже системную химиотерапию, которая уже вылечит практически каждого из них. Какая бы опция не применялась, общая выживаемость этих пациентов составляет 100%.
То же самое мы имеем при несименоме. В зависимости от отсутствия или наличия сосудистой инвазии, прогрессирование при первой стадии составляет 25-50%. Исторически начинали с забрюшинной лимфаденэктомии, которая выполнялась сначала билатерально, потом односторонне, нервосберегающая была. Частота рецидивов – в районе 5%, как правила метастазы реализовывались уже в легких. Начиналось все с билатеральной забрюшинной лимфаденэктомии. Основная ее проблема – это высокая частота развития ретроградной эякуляции, которая достигала 90%. В дальнейшем было показано, чтобы сохранить фертильность этих больных, чтобы сохранить нормальную ретроградную эякуляцию, не нужно удалять с двух сторон – стали выполнять односторонние забрюшинные лимфаденэктомии. К тому же в последние годы появилась техника нервосберегающих забрюшинных лимфаденэктомий, когда выделяются нервы отвечающие за ферентные волокна, за эякуляцию.
Таким образом, риск ретроградных эякуляций снизился до 5%. Поэтому можно выполнить забрюшинную лимфаденэктомию, но от этого уже сейчас отказываются, можно провести один или два курса ВЕР, а начинали с двух ВЕРов. Потом, опять же, с целью уменьшения отдаленной токсичности перевели на один курс ВЕРа. Либо, к чему склоняется большинство исследователей, этих пациентов можно наблюдать. Т.е. при какой еще опухоли вы можете рекомендовать пациенту наблюдение с риском прогрессирования 50%. А во многих клиниках, например, в Канаде это на сегодняшний момент является стандартом, т.е. пациенты с риском прогрессирования в 50% отпускают наблюдать только для того, чтобы не дать ему 1-2 курса химиотерапии. Потому что 50% больных за зря получат эту ненужную химиотерапию, т.е. лучше мы дождемся прогрессирования, поймаем в начальной стадии, когда у него будет хороший прогноз, и тремя курсами химиотерапии его вылечим. Вылечивается все равно 100% больных. Т.е. все наши движения направлены на то, чтобы уменьшить отсроченную токсичность пациентов.
Второй важной составляющей является хирургическое лечение этих опухолей. Важно удаление всей резидуальной опухоли при несименомах после проведенной терапии. Поэтому чаще всего выполняется забрюшинная лимфаденэктомия, резекции легкого. Остальные метастазы удаляются уже значительно реже. На сегодняшний момент более менее признанным является удаление резидуальной опухоли более 1 см. Раньше еще думали удалять и до 2 см может быть нужно оставлять. Ну, вот по нашим данным в забрюшинных лимфоузлах при резидуальной опухоли 1-2 см у 17% больных уже обнаруживается или неспособная злокачественная опухоль, либо тератома, что тоже требует удаления. Поэтому то, что больше 1 см должно быть удалено.
И вот, что дает хирургия. Например, по нашему опыту нашего отделения, где 249 пациентам была выполнена забрюшинная лимфаденэктомии. В зависимости от патоморфологических находок в резидуальной опухоли получилось, что длительной безрецидивной выживаемости удается достичь даже при наличии живой опухоли у 60% больных. А живая опухоль имела место у 18% больных, большинство – это некроз — 48% больных некрозом и у них самый лучший показатель выживаемости – 87%, или тератома – это каждый третий больной имеет тератому после проведенной химиотерапии. Наличие тератомы не ухудшает отдаленные результаты – те же самые 86%. Т.е. даже при остаточной опухоли, при рефрактерной болезни, т.е. когда остались живые клетки проведение оперативного вмешательства в забрюшинном пространстве позволяет вылечит 60% больных. Поэтому оставляя не удаленные забрюшинные лимфоузлы, врач заведомо ухудшает течение болезни.
Важно удаление всей резидуальной опухоли, поэтому важно выполнение мультиорганных резекций. Часто приходится выполнять протезирование магистральных сосудов той же забрюшинной лимфоузлы чаще всего, что лимитирует хирургов – это вовлечение аорты или нижней полой вены.
Эти слайды предоставлены Игорем Александровичем Фанштейном, который оперировал нашего пациента.
Или вот здесь уникальный случай. Это было выполнено протезирование и аорты, и нижней полой вены у одного больного.
Увеличивая свой опыт, накапливая материал, анализируя его любая клиника начинает потихоньку, даже продолжая делать те же самые схемы, те же самые препараты, будет улучшать свои результаты лечения. Вот мы проанализировали свои данные - разделили, например, пациентов, которые до 1997 года получали терапию и после 1997. И мы видим, что в неблагоприятной прогностической группе, применяя те же самые режимы ВЕР, PE, S-BOP пятилетняя выживаемость улучшилась с 39% до 54%. В группе хорошего прогноза удалось увеличить пятилетнюю выживаемость с 87% до 95%.
Если говорить о США, то популяционная выживаемость – это на все стадии, в США составляет порядка 96-97%. К сожалению, в России ситуация с герминогенными опухолями отвратительная – все, что я сейчас рассказывал, весь этот прогресс…такое впечатление, что он прошел мимо нашей страны. Точных данных по статистике обнаружить невозможно. Приходиться их получать вот таким вот заковыристым путем. Например, в 2004 году, известно, что было 1196 случаев больных раком яичка и 476 случаев больных раком полового члена. Причем здесь половой член? А притом, что смертность дается от двух этих заболеваний вместе. Т.е. по нашей статистике невозможно вычислить, сколько умерло больных от рака яичка, а известно сколько вкупе. Если допустить, что умерло 50% больных раком полового члена, а, в принципе, оно так и получается, то по нашим данным у нас вылечено лишь 57% больных всех опухолей яичка, это включая первые стадии. А первые стадии составляют 50% всех опухолей. Это там, где вообще 100% должно вылечиваться. Если говорить о метастатически герминогенных опухолях, то вот известны данные из Санкт-Петербурга, что только каждый третий больной с метастатически герминогенной опухолью вылечивается. В Мордовии, например, были предоставлены данные, что 21% больных с герминогенными опухолями вылечивается. Т.е. эти результаты соответствуют мировому опыту 20-30 летней давности.
Поэтому, если вот это все перевести на абсолютное число, получается, что своим правильным лечением, если бы мы все в нашей стране делали правильно, то смогли бы спасать ежегодно около 400 пациентов, как правило, молодых ребят.
Ну, вот опять же иллюстративный интересный материал — это был по Евросоюзу в 2007 году опубликован. Естественно, что в Евросоюзе, там в Швейцарии, Йоркшире, Нидерландах все хорошо – 90% несименом популяционно вылечиваются. Наихудшая выживаемость была в Эстонии. Но это не с точки зрения показать, что в Эстонии все плохо. Просто это единственная союзная республика, которая на тот момент вошла в этот регистр. И, собственно, здесь предоставлены результаты лечения, когда Эстония была еще в составе СССР и думаю, что Эстония отличалась далеко не худшим состоянием онкологической помощи, чем многие другие наши области. Мы видим, что вылечивали на тот момент лишь 47% больных несименом со всеми стадиями.
Причины низких результатов лечения в России. Давайте, не будем обманывать друг друга. Это не та опухоль, где нужны дорогостоящие таргетные препараты, не та опухоль, где нужно дорогостоящее особенное оборудование. Причина – в низкой квалификации специалистов. Если говорить о химиотерапевтах, то проблема эта в нарушении проведения стандартного режима ВЕР, который стандартный уже много лет, написан во всех учебниках и не менялся за последние лет 20. Однако, видим каждый день, как заменяют эффективный цисплатин на менее эффективный карбоплатин, даже на оксалиплатин. Даже в Москве попадались такие пациенты; когда имеет место снижение доз препаратов; удлинение интервалов — свыше трех недель между курсами. В нашей, например, принято, что мы откладываем начало очередного курса, если число нейтрофилов ниже 500 и тромбоцитопения ниже 75 тыс. если у пациента 500-600 нейтрофилов, мы начинаем очередной курс. Поэтому все эти нарушения приводят в итоге к снижению интенсивности терапии.
И то же самое о хирургии. Если химиотерапию более-менее в последние годы начинают проводить, то с удалением резидуальной опухоли ситуация в стране просто отвратительная. Не понятно с чем это связано. Хирурги, с одной стороны, по-моему не умеют выполнять забрюшинные лимфаденэктомии, с другой стороны – химиотерапевты не очень то и настаивают, что это нужно делать, не объясняют важность удаления хирургам, а хирурги не понимают для чего нужно делать забрюшинные лимфаденэктомии, если у него есть метастазы в легких, метастазы в головном мозге, зачем нужно удалять, если он десиминированный. Это все нужно объяснять, мы через все это тоже проходили в нашем отделении.
Поэтому важно создание такой мультидисциплинарной группы в каждом центре или не в каждом центре, но хотя бы создание 2-3-4 центров на территории России, которые могли бы аккумулировать этих пациентов или хотя бы пациентов с метастатически плохим прогнозом. Хочется сказать, что в нашем центре первым, кто все это начал был Аус Михайлович Гарин, который впервые привез тогда данные по цисплатину из-за рубежа в конце 70-х годов. Все это было продолжено Сергеем Алексеевичем Тюлягиным и уже сотрудниками нашего отделения. Но, естественно, что наши бы такие результаты не были бы хорошими без помощи, прежде всего, наших хирургов, это и отделение радиохирургии, и урологическое отделение, и таракальное отделение и в том числе, очень важен грамотный патоморфолог в постановке диагнозов, потому, что ошибки в диагностике очень много.
Спасибо за внимание.
- Алексей Станиславович, ради исторической справедливости, вы начали свой обзор с фотографии Ларри Энхорна . Это достойный человек, надо дополнить, что первый опыт успешной метастатической опухоли яичка — семинома, было опубликовано российскими авторами и в эту группу авторов входила доктор Чеботарева, Круглова, переводчик Н.Н. Блохин, это все помнят.
- Да, применялся сарколизин.
- Да, это был опыт лечения сарколизином.
- Кроме того, я бы хотел сказать, что кроме субъективных причин, который Вы назвали плохого лечения больных герминогенными опухолями, есть еще объективная причина плохого лечения. Это все-таки редкая опухоль, поэтому каждый регион, каждый диспансер региональный имеет, вернее у них в год появляется 5, 7, 10 больных максимум, поэтому не возможно на 5-7 больных в год научиться лечить эти опухоли. Если мы лечим около 120 больных каждый год в нашем отделении, тогда да, мы заточены на это, а так…
- Сергей Алексеевич, эта опухоль редкая во всем мире, она и в США редкая, и в Европе редкая, но, тем не менее, там совсем другие результаты.…
- В США запрещено лечить всем другим учреждениям. Страховая компания никогда не оплатит лечение этого больного, если он будет лечиться не в специализированных центрах, которые определены. Вот пока у нас такого не будет, мы не сдвинем лечение больных герминогенными опухолями.
