Опухоли ЖКТ — колоректальный рак, рак пищевода. Часть 3.
Компания Анжен решила посмотреть, но ведь есть еще и в других местах мутации KRAS, кроме второго экзона есть еще третий, четвертый экзон. Кроме гена KRAS есть еще ген NRAS, вообще близкий ген, близкий ген. Когда компания провела исследование и включила еще больных с редкими мутациями KRAS и плюс еще NRAS, то примерно расширили группу с мутированным RAS до 51%, то есть еще плюс 11% больных. Вообще это очень здорово, что мы находим все новые и новые маркеры, которые позволяют сузить таргетную группу больных, потому что в идеале, может быть, нам удастся сузить там до 5% больных, где пациенты от этого препарата будут получать выигрыш по сравнению с остальными, это здорово.
И посмотрите, что получилось. Все вы наверно помните исследование PRIME, где FOLFOX с вектибиксом сравнивался с FOLFOX. Вот это исходные данные, когда смотрели только KRAS во втором экзоне. Тогда были получены данные, различия были приблизительно в полтора месяца по медиане времени до прогрессирования. А вот новые данные, новые данные это когда исключили еще редкие мутации, и мы видим увеличение и достоверности и увеличение различий в диком типе RAS.
То же самое и по продолжительности жизни. Вот это исходные данные, различия не достоверны были Р 017, где-то +4 месяца была тенденция к увеличению продолжительности жизни с диким KRAS во втором экзоне. А что оказалось, когда добавили редкие мутации? Различия выросли уже до шести месяцев и Р стало статистически достоверным. И поэтому, еще раз повторюсь, очень здорово расширение этой панели, определение мутации RAS, привело к сужению популяции больных выигрывающих от лечения. И на данный момент компания будет менять показания к назначению вектибикса, и по-видимому будут сейчас в лабораториях новые наборы, теперь вместо определения мутации KRAS только во втором экзоне, будут ставиться дополнительные анализы на мутации редкие. И таким образом мы сможем еще сузить эту группу больных. Хорошо бы получить конечно проверочные данные с исследованием эрбитукса, потому что если в исследованиях с эрбитуксом эти данные будут подтверждены, и если это так, то мы действительно скоро будем иметь какой-то новый стандарт для назначения антител.
Вообще последний год был очень плодотворный с точки зрения понимания, продолжительности и сроков назначения бевацизумаба. До этого мы долгое время дискутировали, как его надо назначать. Кто-то применял его в химиотерапии с авастином в первой линии, фиксированное число курсов, несколько месяцев лечили, бросали лечение, больной без прогрессирования прогрессировал, назначали химиотерапию второй линии. Кто-то действовал более разумно, проводил химиотерапию с бевацизумабом, заканчивал химиотерапию на каком-то этапе и продолжал бевацизумаб до прогрессирования заболевания, развивалось прогрессирование – бевацизумаб бросали и начинали вторую линию химиотерапии. Этому посвящено два исследование в этом году. А некоторые поступали следующим образом, продолжали бевацизумаб до прогрессирования заболевания, и несмотря на прогрессирование заболевания продолжали антиангиогенную блокаду дальше, меняя химиотерапию, как это делается при раке молочной железы, когда мы не бросаем блокаду, мы продолжаем тот же герцептин, то ли сейчас появились новые препараты, но блокаду поддерживаем. И как показано, это приносит свои плоды.
Самое первое исследование – нужно ли продолжать бевацизумаб до прогрессирования. Это было очень странное швейцарское исследование. Швейцария видимо очень самодостаточная, богатая страна, и редко от них увидишь какие-то исследования, но швейцарцы провели очень странное исследование, где всего 262 пациента. Они получали бевацизумаб с химиотерапией, и те, которые не прогрессировали после 4-6 месяцев рандомизировались или на продолжение авастина или же на терапию без лечения.
Они хотели показать, что не назначение поддержки авастина не приведет к не худшей выживаемости по сравнению с его назначением. Понять это не возможно на самом деле. Вместо того, чем показать превосходство, они с экономической точки зрения сделали такой дизайн. Что они получили? Не смотрите на малые показатели, потому что это уже окончание химиотерапии, мы видим, что продолжение монотерапии бевацизумабом, несколько, ну буквально на месяц с копейками увеличило продолжительность времени до прогрессирования. По продолжительности жизни тоже была некая тенденция к увеличению продолжительности жизни. На Р смотреть нельзя, потому что это Р, они не хотели показать превосходство, они хотели показать, что это не хуже, чем его не назначение, снова повторяюсь. Но, тем не менее, они сделали вывод, что поддерживаюшая монотерпия бевацизумабом после химиотерапии увеличивает как будто бы время до прогрессирования и продолжительность жизни. Но повторюсь, очень странное исследование и выигрыш не очень значительный.
Очень интересное исследование провели голландцы. Голландия страна размером по населению по крайне мере в московскую область, но по научной плодовитости мало таких найти вообще в Европе. Они провели очень классное исследование, больные получали в первой линии кселокс с аластином шесть курсов. Те, которые не прогрессировали, рандомизировались, или на наблюдение, или же на поддержку кселодой с авастином. Те больные, которые прогрессировали, ну естественно рано или поздно они все прогрессировали, было повторное назначение оксалиплатина кселокса и с продолжением бевацизумаба в этой группе, или же с повторным назначением бевацизумаба к группе А.
Основной задачей был вот этот промежуток PFS2, от начала рандомизации до второго прогрессирования заболевания, что, в общем, логично. Посмотрите, что дает нам бевацизумаб, нужно ли его назначать в поддержке, или можем отложить на потом и назначить потом.
И оказалось, что продолжение бевацизумаба с кселодой до прогрессирования заболевания, вот этот PFS1, достоверно увеличился. Если в отличие от швейцарского исследования, где выигрыш был всего месяц, то если бевацизумаб назначать с капецитабином, то мы видим значительное увеличение времени до прогрессирования при продолжении назначения бевацизумаба.
Если мы посмотри на PFS2, это основная задача, увеличивалось ли время до второго прогрессирования заболевания, то мы опять видим достоверное, хотя не очень большое — в полтора месяца — увеличение времени до второго прогрессирования. И что на мой взгляд самое важное, они, авторы, смогли показать, что этот не большой выигрыш транслируется и в увеличении продолжительности жизни этих больных. Продолженное назначение бевацизумаба после прогрессирования заболевания привела к достоверному увеличению и продолжительности жизни данных пациентов.
