Тель-Авив:

+ 972 3 50-60-000

Лечение больных несеминомными опухолями с неблагоприятным прогнозом

К.м.н. А.А. Трякин (Москва)
XV Российский онкологический конгресс
(15-17 ноября 2011 г., Москва)

Большим подспорьем в прогнозировании течения заболевания у больных с метастатическими герминогеанными опухолями, явилось создание в 1997 году, прогностической классификации IGSSG, которая сейчас является общепринятой.

На сегодняшний день выделяют три прогностические группы:

• благоприятного хорошего прогноза,
• промежуточного,
• неблагоприятного прогноза.

Сегодня мы решили сконцентрироваться на группе, это самая малочисленная группа, в ней где то порядка 16% больных, но эта группа лечение, которых вызывает наибольшие трудности, как с точки зрения и проведения лечения, так и с точки зрения удаленных результатов, потому что в данной группе вылечиваются только порядка 50% больных.

Плохим прогностическим признакам, которые позволяют отнести пациента в группу неблагоприятного прогноза, является прежде всего, первичная локализация опухоли в средостении. Это автоматически отодвигает пациента в группу плохого прогноза, но это относиться только не к семиному. Далее наличие не легочных висцеральных метастазов. Сами по себе метастазы в легких не ухудшают прогноза пациента, а вот наличие метастазов в печени, головном мозге, кости, существенно ухудшает, высокие уровни опухолевых маркеров включает ЛДГ.

Часто в России ЛДГ у пациентов не определяется. Для больных семеномой, независимо от степени метастазирования, даже если у пациента семеномы будут метастазы в головной мозг, печень все равно вылечиваются порядка 70% процентов больных и поэтому, эти пациенты относятся в группу промежуточного прогноза. Для больных семеномными опухолями нет неблагоприятной прагматической группы.

Вот здесь наглядно представлены графики, кривые выживаемости пациентов в зависимости пациентов от прогностических групп, получается опять, что порядка 50% больных имеют длительную выживаемость из группы неблагоприятного прогноза.

Как вообще развивалась химиотерапия. По сути, можно разделить химиотерапию гемоногенных опухолей на два этапа — это где-то 1977-78 года, когда появился цисплатин и вошел в клиническую практику. До этого применялись самые разные препараты, максимум чего удавалось достичь это 50% частота объективных ответов и удавалось вылечить лишь 5-10% больных.

Перелом наступил после того как в 1977 году Лоренс Ейнхарн добавил к вингластину и блиоцину цисплатин и была создана комбинация PVB, при которой удалось достичь 80% объективного ответа и больше половины пациентов удалось вылечить.

Далее на основе цисплатина создавали самые различные комбинации, была разработана комбинация VAP6, позже появился эфосфомид, появилась комбинация VID. Чуть попозже появился топозит, который сначала показал свою эффективность в качестве второй линии терапии, а потом уже и вошел в первую линию терапии. И поэтому на сегодняшний момент существует такие три активные комбинации — это VIP, IP, IB .

Проводилось тестирование различных режимов, пытались сравнить может какой то режим все таки превосходит комбинацию БЭП, в свое время когда создавался БЭП, его сравнили с режимом ПВБ в группе с больными с неблагоприятным прогнозом и БЭП показал себя лучше. Была попытка увеличить дозу цисплатина в два раза, БЭП100 по сравнению с БЭП200, 200 на метр квадратный была курсовая доза, это привело лишь к усилению токсичности при равной эффективности лечения.

Была попытка применения альтернирующих режимов, вот этот режим БОППЕЙ, где вводился онковин, лемикристин и вводился эфосфомид, это привело к усилению токсичности без улучшений отдаленных результатов. Попытка замены блиоцина на эфосфорид — режим ВИТ. Опять результаты не лучше, выше токсичность.

Французы пытались применять альтернирующий режим циска, это цисплатин, циклофосфандусрубицин и он альтернирующий был с винбластинэмиоблацин. Равные результаты при большей токсичности экспериментального режима, по этому в принципе, на сегодняшний день, как это уже было установлено, по сути дела, лет наверное пятнадцать назад , 4 курса БЭПА является стандартным режимом для больных с промежуточным риском и из неблагоприятной прогностической группы.

В это же время начинает развиваться и высокодозная химиотерапия, с появлением колонии стимулирующих факторов. Высокодозная химиотерапия зарекомендовала себя при многих курабельных опухолях, в основном в онкогематологии при лимфомах, и поэтому керминогельная опухоль яичка, конечно же, была крайне интересна для тестирования этого варианта лечения, потому что результаты лечения примерно сравнимы с лечением лимфомы Хошкина.

На сегодняшний день доступны результаты пяти рандомизированных исследований, но они не все по выскодозной химиотерапии. Самое первое исследование было Европейское. Оно было проведено с нестандартными режимами, которое по сути дела ничего не показало, не были улучшены результаты лечения.

Два самых больших исследования, о настоящей высокодозной химиотерапии. Первое исследование было проведено в США, планировалось набрать 270 больных, но было набрано лишь 219 пациентов. Там сравнивалось 4 курса БЭпа в одной группе, в качестве контроля, либо 2 курса Бэпа и проводилось два курса высокодозной химиотерапии циклофосфан, карбоплатит, этопозид. Как мы видим, результаты лечения улучшить не удалось при помощи токсичности высокодозной химиотерапии.

В Европейском исследовании планировалось включить 222 пациента, однако были проблемы с набором, поэтому исследование было закрыто в связи с медленным набором, был набран только 131 пациент. Четыре курса БЭПА сравнивались с один курсом ВИД, эфосфомид и с тремя курсами высокодозной химиотерапии.

Была отмечена тенденция к улучшению показателей до прогрессирования заболевания, однако это исследование имело не высокую статистическую силу, потому что в него было включено больных, лишь половину меньше чем планировалось, поэтому к результатам относятся довольно скептически.

И хотелось бы ещё обратить внимание на два других исследования, они не имеют отношения к выскодозной химиотерапии. Одно исследование — это исследование ЭМмерси, где применялся режим Себоп. И он показал обнадеживающие результаты по сравнению с четырьмя курсами БЭПА в группе плохого прогноза, в 43% удалось увеличить однолетнюю безрецедивную выживаемость до 65%, однако небольшое число больных, 89 пациентов формально соответствуют второй фазе рандомизированого исследования, опять же нельзя на основании этого высказаться о преимуществах.

В этом году были доложены результаты давнего исследования Яртиси, которое было начато ещё в 1998 году. Оно имеет отношения собственно не к группе плохого прогноза, а к группе промежуточного прогноза. Однако это исследования впервые позитивные за последние десять лет при герминогенных опухолей. Сравнивалось в группе промежуточного прогноза четыре курса БЭПА с четырьмя курсами поклитаксэл+БЭП, опять же в связи с плохим набором из 498 планируемых пациентов было включено лишь 337.

Однако было отмечено достоверное увеличение трехлетний безрецидивной выживаемости на 13%. Там были, скажем так, свои статистические накладки связанные с неравномерной рандомизацией больных в различные группы. Поэтому к этому исследованию у мирового сообщества пока отношение настроженное.

В Европе было заседание большой группы по выработке европейского консенсуса и этот режим был отнесен лишь, как к возможной опции применения, как более токсичной опции у больных с промежуточным прогнозом. То есть у больных с промежуточным прогнозом все таки 4 курса БЭПА остаются.

Большая проблема — это лечение не худшей подгруппы в рамках больных, неблагоприятным прогнозом, это пациенты с большой опухолью матки.

Наибольший риск представляют пациенты с высоким уровнем хронического конотропизма, это больше пятидесяти тысяч. Как правило, эти пациенты имеют множество метастазов. И не редко эти множества метастазов приводят к дыхательной недостаточности, и мы начинаем проводить химиотерапию. Происходит быстрый распад опухолей. И вследствие этого могут развиваться самые различные осложнения — начиная от кровотечения, кровотечения чаще всего бывают в забрющенные лимфоузлы, брюшной полости, бывает кровоизлияние в головной мозг.

Но чаще мы видим развитие из парадигмы дистресии у взрослых, за счёт перифакальных оттеков вокруг существующих метастазов, насчет туборизис симптомов метафосфат воздействует. И пневмония присоединения инфекционных осложнений.

Поэтому важно этих пациентов на первом курсе не перелечить, конечно, хочется помочь, хочется дать наиболее активную химиотерапию сразу, но должен напомнить, что для этой группы больных, это чревато серьезными осложнениями. Поэтому на сегодняшний момент принято для таких пациентов на первом курсе проводить ледуциированый курс, состоящий буквально из введения двух из трех введений препаратов композитоцисплатина.

Иногда, когда пациенты очень тяжелые, на второй день можем ввести цисплатин, посмотреть, если не нарастает дыхательная недостаточность, ввести через день вторую серию препаратов цитопозита-цисплатина, и зачастую останавливается около двух трех введений, можно дать дополнительную колонию стимулирующих факторов и спокойно начать через десять, четырнадцать дней.

Состояние пациента улучшается, болевой синдром проходит в первый же день начала химиотерапии. Разрешение дыхательной недостаточности, если оно усиливается, обычно в течение десяти дней, дыхательная недостаточность тоже уходит, и, как правило, у этих пациентов через пару дней можно начать лечить полноценным режимом химиотерапии.

Если посмотреть на наших, у нас было пролечено семьдесят пациентов с уровнем ХГ более пятидесяти тысяч, и я измерял период от 2005 года. На самом деле, у нас всегда отличалась такой активной химиотерапией, по этому мы пытались первый курс давать активным с целью достижения максимального эффекта.

Пятьдесят один пациент был пролечен до 2005 года и первый мы курс проводили более активным, и умерло от инфекционных осложнений на первом курсе 6% больных, здесь ещё не вписал, какое количество было кровотечений, извлекательных недостаточностей, тяжелых инфекционных осложнений.

После 2005 года, мы пересмотрели свой подход и стали действовать, более осторожно на первом курсе, и вот было пролечено с тех пор более двадцати больных. На сегодняшний день ещё не один пациент не умер при проведении первого курса химиотерапии. На первом курсе химиотерапии у этих больных осторожничать можно , а в дальнейшем уже не дня отсрочки лечения.

Даже в этой достаточно тяжелой подгруппе больных удалось вылечить 57% больных. Эта более неблагоприятная подгруппа пациентов в рамках даже плохого прогноза вовсе не отличается плохим прогнозом по сравнению с остальными пациентами. Даже таких больных, которых вам приносят на носилках, удается вылечить каждого второго пациента.

Вот краткий пример, молодой пациент с метастатической корью карциномы, метастазы в печень, в легкие, с дыхательной недостаточностью, ему был назначен классический БЭП. На третий день химиотерапии ухудшения состояния, его были вынуждены перевести в искусственную вентиляцию легких, в связи с формальными признаками прогрессирования заболевания, слепая пневмония, увеличение метастазов в легкие.

Была приостановлена химиотерапия, была назначена техтотеральная терапия, через три дня улучшение состояния, он на самостоятельном дыхании, и мы продолжили химиотерапию. После этого провели ещё пять курсов по программе ПЭТ, и была выполнена резекция печени, метастазы в легких не стали трогать, потому что там были до двух сантиметров. И вот семь лет спустя, жив, здоров и имеет ребенка.

Важные составляющие лечения герминогенных опухолей метастатическим прогнозом является интенсивность химиотерапии. Интенсивность химиотерапии складывается из двух составляющих — это из адекватных доз и адекватных интервалов. С адекватными дозами в России последнее время все в порядке, люди начинают применять правильные дозы, хотя почему то любят применять глиоцин вместо тридцати миллиграмм, пятнадцать миллиграмм, почему объяснить нет возможности. А вот с адекватными интервалами, к сожалению дела, обстоят плохо.

Многие знают, что лечение должно проводиться каждые три недели, но считают, почему, то три недели от завершения химиотерапии. Либо отказываются от начала проведения очередного курса химиотерапии, мотивируя это низкими показателями благотворения.

На сегодняшний  во многих клиниках принято начинать лечения, несмотря на показатели числа некрофилов на 22 линии. Вот в нашей клинике мы начинаем лечение, когда выше 500 некрофилов на 22 линии. То есть три формальные некрофилии четвертой степени, даже когда идут в рост. А допустим, я знаю клиники, где начинают лечение независимо от некрофилов, человек может поступить у него будет 800 лейкоцитов, 100 некрофилов и ему начинают делать химиотерапию — это на самом деле не безопасно.

Что касается тромбоципении, кто-то начинает, когда лейкоцитов выше ста тысяч, в вектровых центрах более пятидесяти тысяч, начинают редукцию мозга. Смело начинайте лечение, всегда можно перебрать кровь на третий день, посмотреть если идет восстановление, а как правило у 99% больных идет восстановление эритроцитов и тромбоцитов, то вы продолжаете лечение. Если видите, что пациент не восстанавливается, становиться на телонотерапию, дайте ему колонию стимулирующих факторов.

Вот нами был проведен анализ влияния интенсивности первой линии и число рецидивов, это такой ретроспективный анализ. Включили 159 больных с рецидивами и столько же пациентов, у которых не было рецидивов после первой линии лечения. Вот здесь на графике представлена частота снижения интенсивности у каждого из препаратов ниже 80%, мы видим, что желтые это те пациенты, у которых он прогрессировал.

Что бы прогрессировали, число больных редукции ТОС составляло ортопазию практически каждый второй пациент, укриацин 40%, пациспатин 15%,  то есть редукция доз препаратами облегчаете жизнь на первом курсе, фактически конечно меньше будет работы. Но в дальнейшем это проявляется большей частотой появления рецидива, из-за этого мы вынуждены проводить более токсичную химиотерапию второго явления, эффективность которой значительно меньше.

Если говорить в целом о нашем опыте лечения больных с неблагоприятным прогнозом, то у нас до 2008 года современную химиотерапию, это на основе циспазита и цисплатина, получили 237 пациентов. Достаточно не типичное распределение опухолей, у нас 15 % больных составили больные со стетостией. Это связано с тем, что это достаточно тяжелая категория больных со стетостией, такие больные целенаправленно направляются в наш центр.

По распространенности естественно у большинства больных метастазы задушили лимфоузлы, у каждого третьего метастазы в печени, и у каждого пациента были метастазы в головном мозге. Рутинно мы проводим режим БЭП, до 1998 года это был рутинный режим, и потом у нас было проведено последовательно две фазы. Последовательность второй фазы мы изучали режим интенсивный, режим СЕПО и изучали режим тип БЕТА добавления оргитоксела к стандартному БЭПУ.

Но если говорить о последнем вот мы только что, опубликовали результаты, было пролечено пятьдесят пациентов, мы решили не мешать. Стандартный БЭП, то есть дозы те же самые, как в стандартном БЭПе и добавили еретроксен 175 милиграмов на метр квадратный во второй день терапии. Естественно этот режим, возможно проводить лишь при поддержке одного из стимулирующих факторов.

Когда мы начинали это лечение мы, так скажем, были ещё активны в проведении интенсивного первого курса, поэтому первые курсы этих пациентов получили режим тип БЭП с самого начала. Однако, после того, как у нескольких пациентов развились достаточно серьезные осложнение, потому как многие больные не выдерживают и нормальный БЭП на первом курсе, а тут ещё добавляли епикоцыл. В дальнейшей мы пошли по такому на первом курсе стали давать режим БЭП, за частую инфицированные, если инфицин был достаточно тяжелый и потом, когда уже останавливалось через три недели, мы начали добавлять инфикоцин.

В дальнейшей выполнялась операция по удалению опухоли и вот из первых 27 больных, которым сразу назначали тип БЭП у 22% больных, на первом курсе были тяжелые инфекционные осложнения 3-4 степени, что привело к смерти двух пациентов от сепсиса. Поэтому мы объяснили, вот это изменение и отказались от ликарцила на первом курсе и у последующих 24 больных, лишь у одного пациента были инфекционные осложнение и не один пациент не умер от токсичности при терапии полученные результаты лечения 60%, длительное общая выживаемость, например такие же значения о без рецидивной выживаемости.

Если сравнить с другими нашими результатами, которые получены в режиме СЕБОП или при стандартной терапии БЭП. Мы не может сказать, что этот экспериментальный режим существенно улучшил прогноз таких пациентов. Приблизительно длительная выживаемость находится в районе 50%, так что мы понимаем, что режим БЭП, который мы раньше называли цифрами меньше 45%. Все-таки БЭП был стандартны режимом до 2007 года.

А с тех пор мы многое сделали, изменили в работе, поэтому мы констатируем, что после добавления оклитокцела в этой группе больных не приводит к улучшению отдаленных результатов, а БЭП остается стандартным режимом для этой группы больных.

Я не буду останавливаться подробно на удалении резидуальных опухолей, потому что этому будет посвящено два последующих доклада. Но хирургия этих пациентов после этой химиотерапии является второй очень важной составляющей лечения, если вы оставите пациента без хирургии, в дальнейшем, возможно, возникнет рецидив заболевания, вероятность которого составляет 25%. Поэтому нужно удалять остаточные опухоли размером более 1 см.

Если говорить о нашей группе больных с плохим прогнозом 237 пациентов, то у 50% больных в той или иной степени были выполнены различные вмешательства по удалению резидуальной опухоли. К нам приходил наш пациент с плохим прогнозом, у которого метастаз в головном мозге, в легких с обеих сторон, огромное яичко с епритрацией, канатик толщеной несколько сантиметров. Мы ему провели химиотерапию и потом последовательно проведена орфумикула тканей, две брюшинных лимфедемы, удаление метастазов головного мозга, везде была зрелая тератома, удаление метастазов из одного легкого. И сейчас он госпитализируется, чтобы удалить окончательно метастазы со второго легкого.

Да это тяжело, травматично, но из всех этих больных лишь один пациент умер, умер от после операционной рентабельности. В принципе это достаточно безопасно, если вы не будете инфицировать опухоль пациента, он будет относиться в группу высокого риска.

Если говорить о геменгуальной опухоли злокачественной, то она была найдена у 16% больных. Примерно такой же прогноз, как и у пациентов с хорошей прагматической группы. 16% это злокачественная опухоль, в районе 30% зрелая тератома или не зрелая у половины процентов больных найден некроз, фиброз.

Даже если вы продолжаете использовать те же самые режимы, вроде продолжаете работать теми же самыми препаратами, те же самые хирурги с вами работают, тем не менее, если вы будете набираться опыта, то результаты лечения будут улучшаться. Вот мы формально продолжали делать тоже самое, проанализировали результаты лечения, до 1997 года и после 1997 года, и мы видим улучшения в результатах.

До 1997 года мы вылечивали 39% больных, сейчас это уже 54%. В группе хорошего прогноза это было 87% больных сейчас уже 95%, поэтому, важно продолжать работать продолжать совершенствоваться.

Невозможно лечить эти опухоли без сознания какой-то специализированной команды, которая должна включать в себя не только химиотерапевта и уролога, как чаще всего думают, но нужно что бы туда входили таракальные урологи, чтобы были грамотные диагносты, потому что ошибок, к сожалению по морфологической трактовке очень много. И грамотные цитологи, и грамотные радиологи для точной визуализации метастазов. Поэтому призываю внимательней относиться к этой группе больных, потому что эти опухоли редкие, но все-таки этих ребят мы можем вылечить.

- Наша аудитория не поняла, когда вы говорили о первых курсах химиотерапии в нестандартных дозах, дальше вы начинаете говорить о важности поддержания интенсивности терапии. Вопрос о возможности использования химиотерапии режима БЭП, можно только у больных с тяжелым состоянием на первом курсе, затем никаких поблажек, начинается серьезная работа. Вы разделили своих больных на 40 и 19, используя интенсивную терапию, и на более осторожный подход, но не показали кривые выживаемости?

- Ну, мы это анализировали. Те же самые кривые выживаемости, этого не было сказано. Мне интересно узнать, по каким показателям крови вы начинаете очередной курс.

На сегодняшний день у нас в отделении тоже идёт исследование второй фазы. Мы пытаемся применять режим БЭП, но не каждые три недели, а каждые две недели.