Прогресс химиотерапии злокачественных опухолей пищеварительной системы
Д.м. н. И. С. Базин
- Что касается опухоли пищеварительной системы. На слайде представлены данные по Великобритании. Пятилетняя выживаемость за 2001 год. Обращает на себя внимание то, что пятилетняя выживаемость менее 50% отмечена только для рака толстой кишки и рака желудка. При всех других опухолях пищеварительной системы пятилетняя выживаемость не превышает 10%. Показателен следующий график, где описана динамика десятилетней выживаемости в течении длительного периода времени Великобритании. Как мы видим, хоть сколько-нибудь заметный скачок был отмечен в увеличении медианы десятилетней выживаемости при раке толстой кишки. Медиана выживаемости увеличилась с 22 до 51%. На 5,5% возросла медиана выживаемости при раке желудка – увеличилась до 12%; на 4% — при раке пищевода; лишь на 1% при раке поджелудочной железы.
В США схожая картина. Общая популяционная выживаемость увеличилась на 13%, для рака толстой кишки — на 12%, рака желудка – на 8%, пищевода – на 9% и рака поджелудочной железы также на 1%.
Я разберу проблему по нозологиям. Каково же место химиотерапии в лечении рака поджелудочной железы? Прирост выживаемости при раке поджелудочной железы за последние несколько лет был обусловлен только мастерством хирургов, также совершенствованием ремиционной и анестезиологических пособий. Рак поджелудочной железы достаточно резистентная к воздействию химиотерапевтических реагентов опухоль. Эффект в диапазоне от 5 до 15% прослеживается при монотерапии. Комбинации дуплета увеличивают эффект на 5-15%, существенно не влияя на выживаемость. В лечении больных с раком поджелудочной железы роль химиотерапией сводится к паллиативной помощи при недисиминированной болезни, контролю над симптомами заболевания, а также к выполнению одивантной химиотерпии при операбельном раке. Роль таргетных препаратов до настоящего времени не решена, лишь одно рандомизированное исследование PA3 показало незначительно с 6 до 6,4 увеличение медианы выживаемости при добавлении гемцитабина тарцева.
Что касается лечения операбельного рака. Первые серьезные успехи были опубликованы в исследованиях ИСПАКА – 1 и КОНКО – 001. Было показано, что проведение адьювантной терапии достоверно увеличивает медиану выживаемости, а также пятилетнюю выживаемость больных раком поджелудочной железы. Следующее исследование ИСПАК –3 показало, что гемцитабин в качестве адьюванта сравним по своей эффективности с комбинацией МИО. И таким образом, в настоящее время оба эти режима, режим МИО – фторурацил, используются как стандарт адьювантной терапии.
Интересна вот третья позиция, на которой рассказывается о неоадьювантной терапии. В данном случае приведен анализ, с 2010 года, анализ 111 рандомизированых исследований, выполненных в этой области на более чем на 4,5 тыс. больных. Условно, пациентов разделили на пациентов с резектабельной опухолью и с нерезктабельной опухолью. Как мы видим, эффект в обеих группах был приблизительно одинаковый – около 34 %. По 20% прогрессировали в ходе лечения. Но следует отметить то факт, что у трети — у 30% ранее не операбельных больных удалось провести эрноль-резекцию поджелудочной железы, что привело к медиане выживаемости 20,5 месяцев, что невозможно без выполнения оперативного лечения.
Исторически химиотерапия дессиминированного рака поджелудочной железы складывалась из монотерапии, где применялись в основном, фторпиримидины и гемцитабин. Годичная выживаемость при фторпиримидинах составляла в уравнительных исследованиях от 2 до 5%, при гемцитабине от 18 до 23%. А также в дальнейшем изучались многочисленные дублеты. Анализ в рандомизированных исследованиях монотерапии гемцитабином или химиотерапевтическими дублетами не показал преимуществ в выживаемости, хотя была отмечена большая эффективность и возросло время до прогрессирования. Тем не менее, субпопуляционный анализ продемонстрировал следующее, что если использовать химиотерапевтические дублеты у больных в хорошем общем состоянии, то отмечается достоверное увеличение на 1,5 месяца медианы выживаемости при использовании режима ГЕМКАП, а при анализе всех трех рандомизированных исследований, проведенных по комбинациям гемцитабина с производными платины. Было отмечено также небольшое достоверное увеличение медианы выживаемости.
В последние годы достаточно широко стали изучаться многокомпонентные режимы. На слуху сейчас режим фул-ференокс, показавший эффективность у 51% больных в сравнении с 16% больных при использовании гемцитабина и возросла практически на 3 месяца выживаемость. В небольшом рандомизированном исследовании, проведенном в Швейцарии, где использовались три зарегистрированных для лечения этой болезни препарата гемцитабин, оксалиплатин и капецетобин, также эффект от комбинации составил 51% при медиане выживаемости 10,7 месяца. В многокомпонентных режимах стали использоваться таксаны, которые тоже показываю большую эффективность. Но все эти режимы сейчас требуют проведения проверочных исследований, потому что данные по ним в настоящее время еще противоречивы. При этом следует обратить внимание, что используя многокомпонентные комбинации, мы можем у больных со статусом ИКУК – 1 или 0, то есть, больные по Карновскому 80 и выше. Такие больные достаточно редки. Также у больных не должно быть сердечной патологии, должен быть нормальный уровень билирубина.
Что касается опухоли билиарного тракта. Это достаточно редкая опухоль. В США, например, она находится на 5 месте среди всех опухолей пищеварительной системы. По данным мета-анализа — более 2 тыс. больных, было показано, что достаточно низкая эффективность химиотерапии при опухоли билиарного тракта, которая не превышает 22,6% . Время до прогрессирования составляет 4 месяца, медиана общей выживаемости 8,2 месяца. Из особенностей следует сказать, что лучше отвечают на лечение больные, у которых имеется рак желчного пузыря, в сравнении с больными холангиокарциномой. Но, парадоксальная ситуация, отвечая на режим лучше, эффект не стойкий и больные живут меньше, чем больные с холангиоциркулярным раком, с холангиоциркулярной карциномой. Лучшей опцией, комбинацией считается комбинация гемцитоглобина с производными платинами. Вот приведены данные рандомизированного исследования 2010 года, число больных не большое, но опухоль редка. Как мы видим, фторпиримидины никак не выражаются на медиане общей выживаемости, режим ГИМОКС увеличивает медиану выживаемости в 2 раза. При этом следует обратить ваше внимание на то, что если у больного зафиксировано прогрессирование, то пациенты, как правило, не переживают двух месяцев, поэтому целесообразность проведения попыток второй линии химиотерапии в настоящее время в общем то не ясна. Были проведены также два рандомизированных исследования уже с большим числом больных АBC – 1 и АBC- 2, которые продемонстрировали, что комбинация цисплатина с гемцитабином превосходит гемцитобин в монотерапии по всем показателям.
Что касается рака печени – это достаточно редкая для нашей страны патология. Тем не менее, рак печени занимает шестое место в мире в структуре онкологических заболеваний, правда, 55% приходится на Китай. Рак печени находится на третьем месте в структуре онкологических смертей, соотношение заболевших к умершим 0,95, т.е. выживает 5% больных. Более 90% случаев заболевания в Европе и США ассоциировано с гепатитом С. Барселонская классификация является, в общем, тем алгоритмом, по которому действуют и работают онкологи, гепатологи, люди занимающиеся трансплантацией печени. Она интересна тем, что определяет помимо стадий процесса, действия врача в зависимости от этой стадии. Профилактический скрининг больных с гепатитами, а также профилактическое лечение гепатита В позволяют уменьшить во-первых, заболеваемость гепосулярным раком, а также увеличить число больных, у которых будет диагностирована ранняя или очень ранняя стадия, где возможны методы лечения, которые позволяют излечить пациентов. На настоящее время только где-то 30% больных удается сделать радикальное лечение и выживаемость у этих больных до 70%.
Роль и значение химиотерапии при гепосулярном раке крайне низка. В монотерапии используются, прежде всего, доксорубицины, также другие антрациклины, используются гемцитабины, кселода, интерфероны. Применение комбинаций не показывает преимуществ выживаемости по сравнению с монотерапией, а эффективность чуть выше. В последние годы для лечения этих больных стали применять таргетный препарат церафини, потому так и назван ингибитор, который в исследовании «Шторм» продемонстрировал достоверное увеличение на 3 мес. медианы выживаемости в сравнении с применением плацебо. Это исследование затем продолжилось в азиатском исследовании, где изучали комбинации доксорубицина с серафинибом в сравнении с лечением одним доксорубицином. Поэтому исследование, которое было, к сожалению, прервано, я могу сказать следующее, что время до прогрессирования увеличилось в 2 раза, т.е. с 4 до 8 месяцев. А прервано исследование было по этическим соображениям, потому что исходя из экономической ситуации и разных политических рисков больные, которые запрогрессировали на доксорубицине в последующем стали получать серафиниб, поэтому оценить медиану выживаемости в этих группах не представлялось возможным.
Еще одно из направлений, на мой взгляд, крайне интересных, это применение сорафениба в комбинации с трансартериальной хемоэмболизацией, либо микросферами, либо доксорубицина с липоидолом, либо оксалиплатина с липоидолом. Здесь для оценки используются два вида критериев – это рецис-критерий, который применяется широко в клинической практике, а также критерии Европейского общества по лечению заболеваний печени. Это новая, в общем-то, веха в оценке эффективности рака печени, т.е. здесь совершенно по-другому оценивается. Оцениваются только воспулиризированные части, потому что наличие некрозов и увеличение опухолей в размерах при анализе выживаемости, показало, что даже при росте опухоли, но если уменьшается эта воспулиризированная часть, больные живут значительно дольше, чем больные, у которых опухоль сократилась. Поэтому вот этот новый метод оценки, он сейчас достаточно широко внедряется в клиническую практику. Так вот сочетание данного метода вместе с таргетным препаратом серафинибом, позволило контролировать болезнь у 100% больных. Интересно применение данного препарата в сочетании с хирургическим лечением. Исследования «Шторм», они сейчас проводятся, дадут данные – нужна ли адьювантная терапия при резекциях печени. Но немаловажный факт, который в общем-то мы провели и на своем опыте: больные, которые ожидают трансплантации печени, проведение терапии на начальном этапе, пока больные ждут операции, позволяет многим из них дождаться ее. У нас был один такой пример и в нашем отделении.
Ну, какие исторические опции лечения GISTO – это хирургия, которая является элементом выбора для первичных резектабельных опухолей; химиотерапия лимитирована лишь 5% больных и не влияет на выживаемость; лучевая терапия может использоваться только при опухолях локализованных в прямой кишке.
Введение в клиническую практику препарата кливеко иматинаба позволило в 3 раза увеличить 2-х летнюю выживаемость у больных с гистом. Другой опцией, которая сейчас активно внедряется для лечения пациентов с гистами, является вторая линия терапии при резистенции. Использование другого таргетного препарата суратиниба, также повышает сроки жизни пациентов.
Рак пищевода – тяжелое заболевание и достаточно распространенное, причем отмечается неуклонный рост этим заболеванием. Что следует отметить, что во многих европейских странах, в Америке рак пищевода и рак кардиосфигиального саустья объединены в одну группу, потому что они, как правило, одинаково лечатся, имеют одинаковые прогностические признаки и т.д. Основные успехи в лечении рака пищевода ассоциированы с введением стандарта лечения, так называемого мультидисциплинарного подхода. Что касается химиотерапии, то был проведен достаточно большой, в 2011 году, анализ 11 рандомизированных исследований, которые показали, что проведение предоперационной химиотерапии, подчеркиваю – химиотерапии, а не лучевой, позволяет увеличить медиану выживаемости по сравнению с контролем на 4,5 месяца. Но чаще используется предоперационная лучевая терапия, как мы видим из представленных данных, практически во всех рандомизированных исследованиях применение химиолучевой предоперационной терапии, позволяет увеличить как медиану выживаемости, так и трехлетнюю выживаемость. Если оценивать химиотерапию и радиотерапию, то в мета-анализе на 18 клинических исследованиях, достаточно большое число больных, было показано, что добавление лучевой терапии и химиотерапии достоверно увеличивают сроки жизни пациентов.
Говоря о химиотерапии дессиминированного рака пищевода в настоящее время можно сказать, что единого стандарта не существует, в комбинациях используются препараты платины, фторпиримидина и ренотекан, гемцитобин, таксан. Эффект от 45 до 63% при медиане выживаемости от 8 до 16 мес. Ни один таргетный препарат не зарегистрирован для лечения рака пищевода.
Рак желудка. Это крайне вариабельная опухоль в разных странах. К сожалению, Россия входит в число тех стран, где заболеваемость и смертность от рака желудка до настоящего времени остаются крайне высокими, хотя постепенно снижаются так же, как и во всех других странах мира. В 2007 году было зарегистрировано 42 тыс. больных, большинство из них умерло. Соотношение умерших к заболевшим составляет 0,9, хотя мировой показатель – 0,74. У нас есть к чему стремиться и почему мировой показатель лучше, чем российский вот попытаемся оценить за счет следующего слайда.
Каковы же пути улучшения выживаемости при раке желудка? Это, прежде всего, активный скрининг в группах риска, это у больных с хилиобакетрпилари. Конечно, всем больным нельзя проводить скрининговые процедуры, это могла себе позволить только Япония. Но и в настоящее время, я думаю, она не всегда это проводит.
В настоящее время в клиническую практику по всему миру внедряется так называемый, мультидисциплинарный подход для лечения операбельного рака, я еще раз повторяю – операбельного рака желудка. Этот мультидисциплинарный позволяет повысить резектабельность, безрецидивные интервалы, общую выживаемость. Синтезированы новые препараты для лечения рака желудка. В алгоритм лечения рака желудка введена вторая линия, которая достоверно улучшает результаты выживаемости, если больные имели либо стабилизацию, либо эффект на первой линии, что очень важно при назначении второй линии терапии.
Мультидисциплинарный подход – это сочетание неоадьювантной, адьювантной терапии, химиотерапии, радиотерапии. Адьювантная терапия – наилучшие результаты получены, как обычно, из Японии. Но большинство мета-анализов свидетельствует о том, что адьювантная терапия позволяет на 4-4,5% увеличить пятилетнюю выживаемость.
Каков же недостаток адьювантной терапии? Это, прежде всего то, что большинство больных зря получают это лечение. Поэтому сейчас ведется активный поиск по выявлению групп риска, по прогрессированию, которые и определят ту группу больных, которым адьювант показан.
Пред- или послеоперационная химиотерапия? Основанием для этого послужило исследование Макдональда в США. В США это принято, как стандарт лечения. Но здесь следует отметить — все знают это, я не буду на этом останавливаться – следует отметить следующее, что сравнивая это исследование и одно из корейских исследований, где выполнялась Д2 резекция, было отмечено, что проведение химиолучевой терапии при выполнении Д2 резекции с последующей химиотерапией на основе цисплатина хуже, чем проведение Д2 резекции и, соответственно, одной химиотерапии. И сейчас хирурги пересмотрели уже…Стандартом лечения является выполнение Д2 с радикальной лимфодиссекцией.
Пред- или после операционная химиотерапия, на основании проведенных исследований, сформировали европейский взгляд на лечение резектабельного рака желудка. Во всех исследованиях было отмечено достоверное увеличение пятилетней выживаемости от 12 до 21,7%, и медиана общей выживаемости повысилась от 4 до 8 месяцев. Что же мешает нам внедрять этот подход к лечению?
Послеоперационное лечение: за и против. За – это, конечно, то, что точно известна стадия процесса, хорошее взаимодействие с хирургами. Но крайне плохая переносимость, вот по исследованиям МЕНЖЕ только чуть больше 60% начинают послеоперационное лечение и только 38% заканчивают ее. Предоперационные исследования здесь имеют свои преимущества, потому что лучше переносимость, вот четкое планирование, возможность обеспечить оптимальную поддержку больных. Но во-первых, не все больные доходят до операции и основное, по моему, это то, что хирурги не хотят ждать, а хотят быстрее оперировать, плохое взаимодействие с хирургами.
Лечение диссиминированного рака желудка. Ну, здесь мы остановились, к сожалению, на том, что при любом режиме лечения медиана выживаемости не превышает одного года. Только внедрение в лечебную тактику герцептина, позволило повысить медиану выживаемости, и перешагнули мы за 1 год. Но это небольшая группа больных, до 20% от всей общей популяции больных раком желудка. Причем интересно то, что если по данным иммуногистохимии и реакции Фиш позитивны, у этих больных выигрыш в медиане выживаемости по сравнению с контрольной группой составляет более 5 мес.
Рак толстой кишки. Вот некоторые факты по поводу рака толстой кишки. За счет чего можно повысить – это введение скринингов, совершенствование оперативной техники и расширение объемов возможных операций, развитие мультидисциплинарного подхода в лечении операбельного рака, расширение показаний к оперативному лечению при диссименированном раке, индивидуализация лечения на основании биохимических и генных маркеров. Целью химиотерапии при операбельном раке ободочной кишки является повышение безрецидивной и послеоперационной выживаемости. Адьювантная терапия является абсолютным показанием у больных со второй стадией с высоким риском, а также абсолютным показанием при третьей стадии заболевания. Следует отметить следующее, что начинать адьювантную химиотерапию необходимо не позднее, чем через 8 недель после операции. Так, по исследованиям, если срок превышен больше 12 недель, то разница между больными, получившими адьювант и не получавшими это лечение, никакой нет. Также следует обратить внимание, что больных старшей возрастной группы по данным многих рандомизированных исследований, добавление оксалиплатина в адьювант не несет никакой смысловой нагрузки, т.е. больные 70 лет, им не нужно давать оксалиплатин.
Говоря о прямой кишке, здесь дополнительной целью служит выполнение сфинктер сохраняющих операций. Основная тактика лечения зависит от стадии процесса. Здесь все это изложено, ну что следует сказать из особенностей. Что добавление оксалиплатина в периоперационные режимы также не повлияло на выживаемость и на патоморфологические регрессии. Позитивно отражалось только на местном контроле. Ну, в общем-то, это тоже одна из опций лечения.
Пути улучшения результатов лечения – я их говорил ранее, при диссеминированном раке. Новые препараты добавили к медиане выживаемости полгода, таргетные – еще 4-5 месяцев. Выполнение резекции при операбельном раке увеличило, позволило добиваться пятилетней выживаемости. Следует понимать, что это тема отдельной лекции и кратко это все изображено на слайде, это зависит от распространения опухоли, от самого больного. Ну, здесь показано лечение первичного операбельного рака. Рекомендации по проведению химиотерапии диссеминированного рака. Здесь я скажу буквально только два слова, может быть в отношении таргетных препаратов. Это следует сказать, что не все таргетные препараты согласуются с различными видами лечения. Так использовать ингибитор не целесообразно у больных, получающих монотерапию фторпиримидинами либо полюсное введение фторпиримидина и оксалиплатина, бевацизумаб не увеличивает частоту эффектов.
Ну, в заключение следует сказать, что мультидисциплинарный подход и создание новых препаратов, интеграция с химиотерапией таргетных препаратов, понимание биологии опухолей является теми основными атрибутами, которые позволят увеличить выживаемость больных с раком пищеварительной системы.
Спасибо за внимание!
Вопросы, один вопрос, пожалуйста. Если нет вопросов, то я задам один-единственный вопрос:
- Скажите, пожалуйста, ваше мнение. Возможно или вы рекомендуете проведение паллиативных операций при раке желудка, потому что вот в свое время и в РОНЦе было показано и в других учреждениях, что при диссеминированном раке удаление желудка с последующее химиотерапией улучшает результаты. Вот как на ваш взгляд.
- На мой взгляд, что проведение оперативного лечения при диссеминированном раке желудка возможно, если опухоль угрожает по кровотечению, по развитию непроходимости до начала химиотерапии. В случае достижения максимального эффекта от химиотерапии, если единственным проявлением болезни остается опухоль в желудке. Это может служить опцией, но личный опыт показывает, что проведение данных операций не улучшает выживаемость.
- Спасибо.
