Иммунотерапия, воздействующая на лимфоциты.Часть 3.
Остальные части видео:
Так вот, этого сигнала с тем внутриклеточным пептидом, который представлен на поверхности, его распознает рецептор, Т-клеточный рецептор на поверхности уже лимфоцита. И эти Т-клеточные рецепторы они в общем-то уникальны, они формируются в результате соматических мутаций.
Это сложная достаточно вещь, но эти Т-клеточные рецепторы формируются специально под тот или иной антиген, с которым лимфо-иммунная система знакомится в процессе жизнедеятельности. И как только этот антиген и Т-клеточный рецептор максимально совпадают друг с другом, то начинается пролиферация вот этого клона клеток. А все остальные клоны, которые менее к нему чувствительны, они перестают существовать или подвергаются какой-то эволюции.
А клон, который чувствителен вот к этой конкретной мишени начинает пролиферировать. Появляется все больше совершенно одинаковых лимфоцитов против этой вот мишени. При взаимодействии лимфоцита с антиген-клеткой, вот это представление происходит немножко с другим типом главного типа гистосовместимости, немоножко другого окружения. В данном случае происходит обучение лимфоцита тому, против чего он должен реагировать.
На антиген-клетке есть два сорта молекул. И первый сорт может… это сигнал к тому, что можно действовать, сигнал к тому, что это чужое. А другой сорт молекул, это сигнал молекул, что не нужно действовать, что нужна толерантность, что это свое. И вот конкуренция за вот эту связь собственно определяет то, по какому пути пойдет дальше развитие иммунного ответа, по пути толерантности или по пути активного иммунного ответа.
Как на это повлиять? Это самый простой вариант Казалось бы, ну давайте вот заблокируем одну из этих молекул, и тогда у нас будет точно уже один путь. Путь только в сторону, например, либо активации, если мы блокируем тормоз, либо в сторону тормоза, если мы блокируем CD28.
На самом деле и те, и другие препараты созданы. И вот это препарат, который блокирует тормоз CTLA4, он собственно стал применяться для того, чтобы бороться с опухолью. Хотя есть и активаторы CTLA4, которые используются, чтобы бороться с аутоиммунными реакциями. Но в идеале это выглядит таким образом: если заблокировать тормоз, то активирующая молекула всегда будет связываться с центром активации, и всегда будет развиваться иммунологический ответ.
Как вы понимаете, существенным минусом в этой системе является не направленность иммунного ответа. Но то есть, грубо говоря, на месте этого лимфоцита не всегда окажется лимфоцит, который борется с опухолью. Это может оказаться вполне себе тот самый лимфоцит, который должен быть толерантным к слизистой толстой кишки, или например, к гепатоцитам, или, например, к клеткам щитовидной железы. То есть, вот этот вот путь, если мы пересекаем тормоза, активация идет совершенно ненаправлено.
Это иллюстрация с одного из первых докладов по ипилимумабу, которая широкой аудитории объясняет, как это работает. И в данном случае авторы предлагают сравнить это с системой управления автомобилем. И взаимодействие Т-клеточного рецептора с антигеном — это зажигание. Зажигание, которое может что-то запустить, запустить иммунную реакцию. А если взаимодействуют молекулы СD28 с В7 это акселератор, это значит, что иммунная реакция запуститься, машина наша поедет.
А если кто-то, мы не знаем этот процесс, почему происходит вот так или иначе, потому что это пока слишком глубокие фундаментальные исследования, кто-то перенесет ногу на тормоз. А такая вероятность есть, потому что в нашей системе есть тормоз и газ, то иммунная реакция остановится. Более того, это не только означает, что у нас не будет развиваться иммунная реакция, это может означать, что сформируется клон толерантных клеток, которые будут защищать опухоль от продолжения любого рода иммунологических воздействий. Иммунная система будет понимать, что здесь все в порядке, это свое.
Ну и наконец та идея, которая была заложена в одном из первых исследований с ипилимумабом регистрационных, это использовать руль, то есть направить руль, то есть направить все-таки иммунную систему, не куда глаза глядят, а по пути реакции на опухоль. То есть использовать противоопухолевую вакцину.
Это то, о чем я говорил, что есть лекарства, которые как блокируют CTLA4, так и активируют в зависимости от клинической ситуации. Вот те результаты, которые были получены в том исследовании регистрационном, в котором мы непосредственно не принимали участие в исследовании MDX010-20. Когда использовали ипилимумаб в комбинации вакцины GP100 в монотерапии и просто вакцину GP100 в качестве сравнения.
Оказалось, что ипилимумаб и ипилимумаб с вакциной дают существенно лучше результат, чем вакцина GP100. И таким образом, исследователи и мировое сообщество пришло к выводу, что этот препарат работает. Во всяком случае, в сравнении с вакциной этот препарат дает лучший результат.
Исследование было спланировано так, что продемонстрировать преимущество комбинации, а преимущество комбинации продемонстрированы не были, определенную долю критики в связи с этим авторы получили.
Вот следующее исследование это уже более, скажем так, понятный дизайн, это дизайн с исследованием двух активных вариантов лечения, стандартного варианта дакарбазина. И второго варианта – это комбинация дакарбазина с ипилимумабом, который демонстрирует существенные преимущества ипилимумаба в комбинации с дакарбазином. И это дает основание уже нам предположить, что это лекарство ипилимумаб превосходит стандартную химиотерапию для лечения метастатической меланомы. Причем здесь продемонстрирована общая выживаемость, а аналогичная ситуация имеется и для выживаемости без прогрессирования.
Я хочу отметить здесь, что это лекарство ипилимумаб имеет определенные нюансы в его применении. Мы сейчас участвуем в программе расширенного доступа, когда пациенты с диссеминированной меланомой могут его получить через специальный механизм, не очень тоже простой, но могут его получить для лечения по поводу болезни, которую пробовали уже лечить химиотерапией.
И надо сказать, что организационно это выглядит довольно сложно: сделать наблюдение за этими больными и сделать процесс лечения абсолютно безопасным. Эти препараты имеют ряд иммуно-побочных явлений, которые нужно контролировать не только онкологу, но и часто требуют помощи других специалистов: эндокринологов, гастроэнтерологов, хирургов. И в этой связи в широкой клинической практике применять этот препарат надо подготовленным специалистам.
Что касается использования в рутинной практике, то тут не так все просто с точки зрение организации самого процесса, потому что использование лак требует клеточной лаборатории. И не каждое лечебное учреждение может себе это позволить. Это вопрос номер один. Вопрос номер два — насчет целесообразности. Есть исследования, которые демонстрируют место лак-терапии. Я не демонстрировал это на слайдах, но в том числе в нашем отделении была проведена работа, которая демонстрирует место лак-терапии и преимущество лак-клеток над интерлейкином 2 в определенной ситуации.
Но при метастатических плевритах, если речь идет об экссудате в цитологическом анализе отсутствуют лимфоциты, то есть субстрат для воздействия интерлейкина 2, то эффект от него, от интерлейкина, практически отсутствует. А вот если этим пациентам ввести лимфокин-активированные киллеры, то эффект появляется. Вот это, то показание, которое я могу вынести из той работы, которая есть у нас. А из других работ, которые делались за рубежом или делаются сейчас, они есть и определенного рода результаты были получены при внутрипеченочном введении.
- Можно я дополню. Просто вы, может, этого не помните. Олег Александрович, мы занимались лак-терапией для лечения адъювантного рака желудка и рака легкого. У радикально оперированных пациентов с раком желудка и спленэктомией получали лаки с удаленной селезенки, и в течение полутора лет пациенты получали заготовленные для них лаки.
И вот спустя в среднем пять лет прослеженности этих пациентов, в общей сложности было 60 пациентов. И пополам: одни оставались чисто хирургическими, другие получали адъювантные лаки. Есть определенная тенденция к улучшению показателей результатов.
На самом деле это не оригинальная работа, мы заимствовали ее у японцев, потому что лак-терапия, родившаяся в США у Розенберга, сегодня поддерживается в основном восточной медициной. Но той восточной медициной, которая является научной, а не просто, как часто бывает на востоке, там что-то свое.
Остальные части видео:
И есть такая основополагающая работы японцев, которые применяли этот метод терапии адъювантной у пациентов, радикально оперированных по поводу рака легкого. И получили достоверные улучшения показатели выживаемости при прослеживании пациентов в среднем 8,5 лет. Поэтому можно сказать, что это — экспериментальное лечение. И там, где им занимаются, нужно, чтобы была грамотная и на высоком уровне клеточная лаборатория. Тогда, возможно, что какая-то небольшая ниша для этого метода существует.
Спасибо.
