Химиотерапия при метастазах рака легкого
Добрый день уважаемые коллеги. Мой доклад в целом посвящен химиотерапии при метастазах рака легкого и головного мозга. Мы очень хорошо знаем, что вторичная опухоль головного мозга в десять раз меньше, чем в метастатической опухоли, и на сегодняшнее время около 180 тысяч случаев в год. Поэтому насколько у нас население в два раза меньше, то мы можем прогнозировать, что у нас около 100 тыс. вторичных опухолей головного мозга.
Наиболее часто метастазирующие в головной мозг, это рак легкого, поэтому, собственно говоря, об этом мы, сегодня, и поговорим.
Причем в настоящее время появляются новые данные, которые говорят о том, что мы все-таки можем предсказывать появление метастазов головного мозга даже при ранних стадиях рака легкого. Оказывается, есть совершенно специфические мутации рецептора фактора нормального роста, которые встречаются исключительно в метастазах головного мозга. Здесь провели данное небольшое расследование, коэффициенты статистического поражения выполнялись биопсией практически тех очагов, которые были в организме.
И оказалось, что специфические мутации Н750р и D7614,они встречались исключительно только при метастазах головного мозга. Что говорит о том, что в принципе существует некий механизм, который позволяет, и заставляет опухоль внедряться и распространяться внутри головного мозга.
Но опять, же играет фактор гиперэкспрессии везикулярных факторов роста, поскольку гиперэкспрессия везикулярного роста оружие, по исчезновению генцимбалического барьера и таким образом облегчает проникновение опухоли в клетку, и делает миграцию внутри головного мозга.
Данные, которые были получены экспрессия Е-кадгерина в удаленных метастазах в головном мозге, это данные по анализу, химическому анализу головного мозга. И оказалось, что, если скажем, в принципе, метастаз рака легкого Е-кадгерин экспрессируется в 82 процентах и 76 случаев, причем 51 процент метастазов рака легкого. То вот из 35 метастазов в головном мозге, 86 процентов случаев. Другой анализ, очень интересный, 202 больных, с первой стадии НМРКЛ, которые были соответственно радикально прооперированны.
Были оценены несколько различных факторов, в том числе по психиатрии. У 25 больных было изолировано поражение головного мозга, причем у всех из них была высокая экспрессия Е-кадгерина. И ни у одного больного с низкой экспрессией Е-кадгерина, не развились метастазы в головном мозге. Поэтому в настоящее время вполне возможно, что Е-кадгерин может быть использован как некий прогностический фактор, который позволит нам заподозрить, что у этого больного в перспективе могут появиться метастазы головном мозге.
Возможно, потом можно обсуждать в реалиях гипер профилактического облучения, у какой-то ограниченной группы пациентов. А ни во всей популяции рака легких. В настоящее время существует, рекомендации, в которых изложены лечение сердечком поражения головного мозга, но без акцента на какую-то конкретную ситуацию.
И в том числе перечислены аппараты, которые могут быть использованы. Но хочется обратить внимание, что даже независимо от того, какие препараты тут перечислены, основной принцип, который мы все-таки должны использовать, при назначении химиотерапии, это назначение препаратов которые эффективны, этого конкретного первичного заболевания. Поэтому мы здесь говорим, о раке легкого, реально использовать препараты, которые эффективны, при раке легкого.
Понятно, что наши возможности ограниченны гемато-энцефалическим барьером, который сам термин был выдуман давно, 1885 году Паулем Эрликом. Который обнаружил, что введенное в кровеносное русло, ирисы краситель распространился по всем органам и тканям кроме головного мозга. Что само интересно, сам термин гемато-энцефалический барьер, был предложен нашей соотечественницей, Штерн, которая была первой женщиной профессором и женщиной членом академии СРСР.
Еще в 1921 году она предложила этот термин, которым мы, собственно говоря, и пользуемся. Гемато-энцефалический барьер, который был эволюционно создан, и в настоящее время сложный механизм, который позволяет с одной стороны проникать некоторым веществам головного мозга. Здесь довольно сложный механизм, который заставляет вещество выводиться из головного мозга. Причем есть данные о том, что о диффузном проникновении веществ, то проницаемость в этом случае гемато-энцефалического барьера, зависит о направлении каждого вещества.
И что еще важно гемато-энцефалического барьера, зависит от молекулярной массы вещества, которым считается, что молекулы с молекулярной массой более 500 грамм моль не могут пройти гемато-энцефалический барьер. При этом нужно понимать, что все-таки довольно, динамический процесс.
И если мы говорим о молекулярной массе, это не какая-то догма, но нужно понимать, что вещество с меньшей молекулярной массой, будет проникать через гемато-энцефалический барьер, чем вещество с более высокой молекулярной массой. Белки полностью удерживаются гемато-энцефалический барьером, поэтому значение не совсем оправданно.
Но помимо простого диффузного переноса существует еще активный перенос через гемато-энцефалический барьер. И как я уже говорил, есть вещества, которые вносят головной мозг, а есть активные системы, которые наоборот выводят токсины из головного мозга. Протеин, который, собственно говоря, как насос выкачивает токсические вещества из ткани головного мозга. И его гиперэкспрессия вызнает низкую чувствительность метастазов головного мозга и опухолей головного мозга таким препаратам. Поскольку, в этом случае концентрации будет явно недостаточно.
Интересный факт, что вот проведено было исследование, оказывается экспрессия протеина она различная, при метастатическом поражении головного мозга. И при первичных опухолях головного мозга. Экспрессия гликопротеина, аналогично в головном мозге, находятся метастазы экстрорентабельной локализации. И она не достаточно высокая. Что касается первичных опухолей головного мозга, она довольно высока и соответствует нормальной ткани головного мозга. Поэтому когда мы говорим о выборе препарата, то все-таки тот терапевтический препарат, который назначается при первичной опухоли головного мозга, он в большей степени должен учитывать способности проникать в гемато-энцефалический барьер, чем при статических опухолях головного мозга.
С 2001 года, 211 пациентов с подтвержденной морфологической 3А и 3Б стадией, были прооперированны после химиолучевой терапии. Причем у 51 больного не было выявлено признаков резидуальной опухоли в первичном очаге, были проанализированы на предмет выявления причин неудачи лечения или опухоль вообще не определялась. Неадьювантная терапия была проведена у 29 больных, а у 22 химиолучевая терапия, были выявлены метастазы в головном мозге. Так вот оказалось, что у 31 пациента из этой группы, 61 процент, первичная зона прогрессирования была в головной мозг.
Собственно говоря, эти данные подчеркивают то, что концентрации вероятней всего, аппарата в головном мозге было недостаточно, для того чтобы добиться полного эффекта при метастазах в головном мозге. Поскольку вне головного мозга эффект был достигнут полный, а в головном мозге эффект был не достигнут. Небольшое исследование, но в принципе оно интересное чем, два препарата очень похожих использовались в режиме химиотерапии, несмотря на частоту развитости в головном мозге, была существенно меньше при использовании более с лучшей проницаемостью. Причем механизм препарата действия очень сходный.
Собственно такую ситуацию мы назначаем при лечении меланомы, когда частота поражения головного мозга ниже. Таким образом, в принципе при назначении химиотерапевтических препаратов, мы, конечно, ограничиваем проницаемость ГЭБ. Но в том случае, если мы видим, что опухоль контрастируется, это означает, что ГЭБ разрушен, и в принципе мы не очень связанны проницаемостью препарата, чем ГЭБ. Но в области инфильтрации нормальных тканей, при субклинических метастазах, ГЭБ сохранен.
И вот в этом случае, способность проникать препарата через ГЭБ имеет существенное и принципиальное значение. И в принципе известно, что при раке легких, у нас нет режима химиотерапии, который был бы лучше, чем какой-то другой. Практически, все режимы химиотерапии равно эффективны.
Понятно что мы должны использовать химиотерапевтические препарат, который будет эффективный при раке легкого. При этом, собственно говоря, я построил свой доклад таким образом, чтобы рассказать о каждом препарате, немножко о том, какие эффекты были получены при поражении головного мозга. И насколько препарат может проникать через ГЭБ. Смотрите масса 427, но она меньше чем 500 грамм моля. Препарат доказал свою эффективность группе больных.
Поскольку и по нашим данным аденокарценома пациентов с метастазами головного мозга представляет преимущественно, чаще, то в принципе, препарат очень интересный при метастазах головного мозга. Это исследование 2010 года, всего у пациентов с метастазами головного мозга было 39, и прогресируемость заболевания около у 30 процентов больных. Это группа более интересная, поскольку у первичных больных без лучевой терапии либо у пациентов, когда прогрессирование возникло однозначно после лучевой терапии, эффекты были обусловлены исключительно действием биотрексида. Частично составили 36 процентов, и стабилизация заболеваемых 37 процентов. Таким образом, частота составила эффективностью более 50 процентов.
Поэтому, препарат очень интересный. Винорельбин, очень большая молекулярная масса 778. Но это исследование, оно очень интересно, что оно продемонстрировало комбинацию циносплантина в винорельбином, может быть эффективно при раке легкого.
Второе это исследование, которое показало, что вообще мы можем обсуждать время назначения тотального облучения головного мозга. Они были проанализированы на две группы. Одна группа получала, только ципластин в винорельбином, а вторая группа получала комбинацию цинопластина и винорельбина плюс тотальное облучение головного мозга.
В первые две недели, первого курса химиотерапии оказалось, что количество полных ответов было существенно выше с группой с лучевой химиотерапии. Но частота всех ответов она достоверна отличалась. Как и отличалась достоверно частота ответов вне головного мозга. И в этом случае, когда сравнивали выживаемость, то оказалось, что, в принципе, у больных с бессимптомными метастазами рака головного мозга, лечение может начинаться с химиотерапии. А тотальное облучение головного мозга, может присоединяться при прогрессировании метастазов головного мозга.
Общая выживаемость оказалась абсолютно одинаковой в этих группах. И в некоторых случаях, в принципе, мы должны это учитывать. Особенно при возможных пожилых больных, казалось бы, лучше думать о молодых, но, а пожилых частота тяжелых по случаю существенно выше, чем у молодых пациентов. Поэтому вообще надо думать о том, какой мы случай назначаем тотального облучения головного мозга. Гемцитабин, препарат с невысокой молекулярной массой, это опять китайское обследование, они активно наращивают свои программные исследования. И публикации встречаются постоянно в зависимости от российских публикаций.
Гемцитабин, винорельбин, и цитоплаксин проводилось минимум два или 4 курса химиотерапии, и показалось, что в общей группе с гемцитабином были отмечены объективные ответы в головном мозге. Таким образом, гемцитабин может быть использован как препарат при выборе химиотерапевтического режима при поражении головного мозга.
Паклитаксел, честно говоря, я не смог найти отдельное исследование при использовании этого препарата. Есть случаи, которые описаны при молочной железе, при раке яичника, объективный ответ, таким образом, демонстрирует препарат с огромной молекулярной массой, он все равно проникает через ГЭБ, поэтому он может использоваться.
Мы, проводим давным-давно программу, которая оценивает различные варианты, комбинации химиолучевой терапии. В том числе мы сравнили эффективность лечения лучевой терапии. В настоящий момент, общая выживаемость пациентов достоверно не отличается, но хочется все-таки отметить. Если выживаемость составила около 9 месяцев, то паклитаксела больше 18. Чем больные больше было по эсцилогическим формулам. Конечно, у нас недостаточно больных, но мы хотим продолжить в группе с паклитакселом, чтоб позволило нам делать какие-то прогнозы. Но по всей видимости это имеет принципиальное значение, как возможно все-таки за счет паклитоксела и лучевой терапии, так и за счет того, что эта комбинация, по всей видимости, более эффективна, чем очаг поражения.
И темозоломид это конечно препарат, который чаще всего обсуждается при лечении метастазов в головном мозге, в том числе при раке легкого. Препарат с низким молекулярным уровнем, хорошо проникает через ГЭБ, уровень объективного ответа колеблется от 0 до 20 процентов.
Но должен сказать, что на ранних фазах ЕСИ было прервано из-за отсутствия ответа на первых 12 пациентах с метастазами в головном мозге. Но очень интересные данные греков, данные, которые никто в мире повторить не смог. Два автора, которые демонстрируют совершенно неимоверные темозоломида при метастазах головного мозга. Это греческая экологическая группа второй фазы, среди 11 больных НМКРЛ, у одного был достигнут полный и одного был достигнут частичный ответ. Другое исследование, приносит аналогичную эффективность, оба исследования опять же они пришли из Греции.
Что получается, когда проводятся другие данные?
Вот так при исследовании 2 фазы, 52 больных рандомизированно при лучевой терапии, объективный ответ был выше с темозоломидом, по сравнению с облучением головного мозга 96 выше 67 процентов, и меньшее количество больных требовала кортикостероидов.
Другое исследование это уже европейский автор, 82 больных, и они очень долго искали тот момент, на котором выживаемость больных комбинированной группы будет больше, чем некомбинированной группы. Они нашил это место, это 99 дней.
И наконец, исследование 3 фазы, было запланировано 550 больных, причем было начато для более определенной оценки, роли темозоломида. Оно было приостановлено, когда набрали 95 пациентов, оказалось, что вот в этом исследовании, где больше все больных, статистически значимых различий выживаемости без прогрессирования в ЦНС. И общей выживаемости между группами, которые получали тотальное облучение, не было получено. Поэтому, откровенно говоря, у меня возникают серьезные опасения, что использование темозоломида крайне при метастазах рака легкого не обоснованно. И довольно дорого.
Ингибиторы тирозинкиназы при метастазах НМКРЛ, я буквально несколько слайдов, потому что по всей видимости, будет рассказано более подробно, у меня есть маленький опыт. Известно что ингибиторы тирозинкиназы демонстрируют высокую эффективность у больных с наличием активирующих мутаций и никогда не куривших больных с аденокарциомой. Причем не очень высокая молекулярная масса позволяет препарату проникать через ГЭБ, но она очень невысокая масса, но оказывается очень высокая. В нескольких не больших сериях больных, показана эффективность эрлотиниба и гефитиниба у больных с метастазами НМКРЛ.
Гефитиниб, препарат с не очень маленькой молекулярной массой, но и не большой, 446 грам. на моль. Препарат обладает большей массой. Но первая группа больных это 41 пациент, частичные регрессы были отмечены у 4 больных и стабилизации 17, и продолжительность ответа составила 13, 5 месяцев.
23 корейца, 16 больных, из них 69 процентов частичной регрессией, 13 процентов стабилизацией, и общий ответ 82 процента и, конечно, препарат эффективен при метастазах головного мозга и может быть использован, но обязательно при селекциях пациента.
С учетом данных, которые мы получили, когда было показано, что по сути дела у больных у которых не было мутации, лишь один пациент ответил на терапию рессы, из 227. Мы можем говорить совершенно четко, что назначение рессы у больных с метастазами головного мозга должны быть только в том случае, если мы у пациента определили наличие мутации ДЖИФМ. Поскольку если мутации нет, мы препарат тратим зря, это главный мозг, у нас не так много времени, на подбор терапии. Поэтому, мы четко должны понимать, что мы делаем, судя, когда это касается рессы.
Эрлотиниб, более легкий препарат, есть данные, которые измеряли эрлотиниба и метаболита, этой концентрации достаточно, для получения эффекта который был показан на предыдущих моделях. В данном случае это исследование пациентов, где 69 пациентов, которые получали лечение эрлотиниба по поводу метастазов головного мозга. У этой группы больных, у 17 пациентов, была обнаружена мутация, у 52 она была не обнаружена или она не исследовалась.
И вот в группе больных, у кого была обнаружена мутация, объективный и полный регресс был достигнут у 82, 4 процентах, выживаемость составила 11 месяцев, а общая выживаемость 12, 9 месяца. Таким образом, эрлотиниб тоже в группе, продемонстрировала очень высокую эффективность. В данном случае не было получено ни одного ответа в той группе, которой не было мутации, либо она не была обнаружена.
По нашим данным все по-другому выглядит, у нас есть свой опыт. У нас есть три пациента, у которых мы определяем мутацию, у одного пациента была стабилизация, частичный регресс, и выживаемость составила 22,6 мес. Одна женщина не курила, частичный регресс, стабилизация головного мозга и общая выживаемость 12 месяцев. У одной, которая бросила курить, полный регресс стабилизации, частичный регресс, и общая выживаемость 21, 5 месяцев. В обоих случаях не обнаружены мутации.
И это данные по эффективности комбинированной терапии, выживаемость больных после проведения эрлотинибом показали, что нет существенных различий, что у нас небольшая группа больных, которая получала эрлотиниб, но мы постараемся это компенсировать. Но разница выживаемости в два раза. И это один из примеров, метастазы были на мозге, но эта пациентка без мутации, несколько курсов химиотерапии, причем прогрессировало, множественные метастазы в головной мозг, получила комбинацию лучевой терапии и прием препарата эрлотиниба. И в настоящее время находится в частичном регрессе.
В настоящее время еще один фактор, по всей видимости, с поражением головного мозга, что экспрессия рецептора возможно так по данным, которые приводились. В настоящее время разработаны два препарата, которые могут влиять на метарецепторы и соответственно продлевать время до эффективности руйтинина. Этот препарат называется ингибитор тирозинкиназы мет рецептора, с небольшой молекулярной массой. С комбинацией, эрлотиниба был показан совершенно поразимый результат и вот этот вариант очень интересен метастазами рака легких. Все-таки наше будущее впереди.
ГЭБ это структура или процесс, вот с тем что вы сказали, она проникает и может один раз проникнуть, а другой раз не проникнуть?
- ГЭБ структура, которая регулируется массой факторов. Причем существует в настоящее время влиять на ГЭБ, и эти препараты способом влияния не разрабатываются. Это динамическая структура.
