Таргетная терапия почечно-клеточного рака. Часть 1.
Дмитрий Александрович Носов,
ведущий научный сотрудник отделения клинической фармакологии и химиотерапии им.Блохина
г. Москва
Остальные части видео:
Доклад называется: «Таргетная терапия почечно-клеточного рака».
Уважаемые коллеги, я постараюсь более приземлённо говорить и остановиться на практических аспектах лечения почечно-клеточного рака. Начну свой доклад со статистических данных о том, что 18 тыс. новых случаев зарегистрировано в 2008 году. Из них у 50% появляется позднее или на этапе диагностирования отдалённое метастазирование и продолжительность жизни уже на этапе метастазирования, она крайне не удовлетворительной остаётся.
До 2005 года единственной лекарственной опцией была иммунотерапия и всем знакома, наверно, эта кривая. Она говорит нам о том, что в целом результаты иммунотерапии были неудовлетворительны и частота регрессии у 15%, время до прогрессирования – 6 мес. , продолжительность жизни – 12 мес. Но мы также все понимали, что больные почечно-клеточным раком — это гетерогенная популяция по своим клиническими характеристикам.
В клинической практике мы сталкивались с теми больными, которые жили дольше по непонятным, по независящим от нас причинам. В связи с тем, что у него просто-напросто прогноз лучше, и вот когда проанализировали всю популяции больных почечно-клеточным раком, то выделили факторы риска, факторы неблагоприятного прогноза.
Это 5 факторов клинических, в соответствии с которыми все центры могут быть разделены на три группы. Те пациенты, у которых отсутствовали факторы риска, жили 20 мес.; те, у которых 3 и более факторов – 4 мес. всего. И это было до внедрения таргетных препаратов в клиническую практику, то есть это были независимые факторы прогноза.
Когда мы говорим о факторах прогноза, то подразумеваем, что это те факторы, которые отражают особенности биологического течения опухолевого процесса и отвечают нам на вопрос, надо ли лечить, и когда надо лечить, и насколько заболевание агрессивное или индолентное.
В отличие от факторов предикторов — факторов, предсказывающих эффективность терапии, факторы, имеющие предиктивное значение отвечают на вопрос, чем лечить, есть мутации или нет мутаций, как нам ориентироваться в том вопросе, насколько лечение будет эффективным в конкретном случае. Также стало понятно, оглядываясь назад, что почечно-клеточный рак – это гетерогенное заболевание, представленное несколькими гистологическими вариантами, каждому из которых характерны свои или иные молекулярные нарушения.
Когда мы говорим о почечно-клеточном раке, то чаще всего мы подразумеваем светлоклеточный вариант почечно-клеточного рака, поскольку он встречается чаще всего в популяции больной. При светлоклеточном почечно-клеточном раке ещё в 90-ые годы было выявлено, что у больных с почечно-клеточным раком наблюдается инактивация VHL-гена в 30-70% случаев либо в следствие мутаций соматических, либо метилирования промотера гена, в результате чего теряется активность этого гена и в результате неспособностью белкового продукта данного гена срезать факторы индуцированной гипоксии опухоли.
Ген накапливается внутри клетки, будучи фактором фармскрипции. Он активирует транскрипцию ряда генов, отличающих защитный состав их факторов, те в свою очередь действуют уже на клетку, спускаются вот аклийно-параклийным механизмом, и у нас появилась возможность воздействовать на эти сигнальные пути патологически активированные на различные этапы этих сигнальных путей, либо на уровне рецепторного аппарата, либо сигнального белка либо фактора роста.
На сегодняшний день помимо иммунотерапии для химического использования одобрено, во всяком случае в мире, 7 препаратов дополнительной терапии, которые ожидают одобрения, ожидают регистрации в России. Все эти препараты можно условно разделить на препараты, блокирующие, обладающие антиобъектенной активностью, и препараты, воздействующие на сигнальный белок, блокирующий парафиративную активность.
Все эти препараты были изучены в 9 крупных рандомизированных исследований 3 фазы, и было отмечено, что частота объективных эффектов увеличилась в 3-4 раза, время до прогрессирования увеличилось в 2 раза, увеличилась продолжительность жизни, самое главное, больных. И вот те больные с хорошим прогнозом вместо 20 мес. стали жить 44 мес. У больных с плохим прогнозом, которые жили 4 мес., сейчас медиана продолжительности жизни приближается к 8 мес., в общем-то неплохие результаты.
Многим, наверно, хорошо известна вот эта таблица — это клинические рекомендации европейского общества онкологов, и в таком структурированном виде это будет выглядеть вот так, что больные делятся на подгруппы с благоприятным промежуточным прогнозом и неблагоприятным прогнозом — те больные, которые не получали ранее терапию. Для больных с благоприятным промежуточным прогнозом рекомендовано 3 стандартных препарата, а для больных с неблагоприятным прогнозом — темсиролимус.
В то же время в качестве возможных опций допускается использование других препаратов, например: сорафениб, интерферон, наблюдения больных с благоприятным прогнозом. У больных с плохими прогностическими характеристиками, помимо темсиролимуса в качестве возможной опции могут выступать такие препараты, как сантинип, ингибитор GFM и очень сложно на самом деле выбрать тот препарат, который окажется оптимальным с точки зрения токсичности и эффективности.
Основные вопросы, которые мы задаём себе в клинической практике, это прежде всего, чем лечить, какова роль иммунотерапии на данном этапе, как выбрать таргетный препарат для первой линии, если иммунотерапия не показана, какова будет переносимость терапии, последовательность назначения таргетных препаратов, нужно ли выполнять паллиативную нефрэктомию у больных с метастатическим почечно-клеточным раком и существуют ли факторы предсказывающие эффективность терапии?
Я напомню, что основными целями лекарственной терапии, не только при метастатическом почечно-клеточном раке, но и при других видах опухолей является увеличение продолжительности жизни (если не можем излечить больного), уменьшение симптомов заболевания, улучшение качества жизни. И для каждого из этих параметров существуют свои критерии оценки: общая выживаемость, частота объективных эффектов, время до прогрессирования, токсичность, оценка качества жизни.
Отвечая на первый вопрос: «Чем лечить?», можем ли мы по-прежнему использовать иммунотерапию, в частности терапию интерфероном у больных почечно-клеточным раком? Я ещё раз приведу в пример вот этот вот слайд, который указывал, что в целом эффективность иммунотерапии интерфероном была невысокой, но в то же время эти пациенты представляют собой гетерогенную группу.
Среди больных с благоприятным прогнозом существуют такие больные у которых в общем-то заболевание выявлено случайно, на самом деле, после ранее выполненной радикальной нефрэктомии во время контроля фулоапа у них выявляются какие-то метастазы и эти пациенты абсолютно бессимптомные и в общем-то адаптированы к нормальной жизни абсолютно.
Если говорить о пациентах с благоприятным прогнозом, то результаты терапии интерферонами до 2002 года в отношении этих больных, были не такими уж плохими. Медиана продолжительности жизни достигла 30 мес., возможно, это было связано, в том числе, просто с благоприятным прогнозом больных, у них так протекало заболевание индолентное.
Более того у этих больных, в некоторых случаях, отмечалась полная регрессия, которой были сопоставимы с излечением по своему потенциалу, но тем не менее даже вот у этих больных, с благоприятными прогностическими характеристиками, таргетная терапия в сравнении с терапией интерфероном оказалась более эффективной, мы видим, что даже число объективных эффектов было выше.
Если сравнивать с теми группами, которым назначалась терапия интерфероном, при этом время прогрессирования тоже увеличилось, но если мы обратим внимание на показатель общей выживаемости, то заметим, что в некоторых исследованиях была тенденция в сторону уменьшения показателей общей выживаемости у тех больных, которым назначалась таргетная терапия на первом этапе.
В других исследованиях не было получено достоверных различий в показателях общей выживаемости. Если мы посмотрим на кривые общей выживаемости, то увидим, что практически от исследования к исследованию, они примерно одинаковые, различия между двумя кривыми отсутствуют. Получали больные интерферон на первом этапе либо таргетную терапию в качестве терапии первой линии, опять же речь идёт о больных с благоприятным прогнозом.
Отсутствие различий в общей выживаемости объясняется тем, что после прогрессирования на интерферонах у пациентов, в большинстве случаев, они имели возможность начать терапию таргетными препаратами, то есть предусматривался дизайн в исследованиях, предусматривался кроссовер, переход на активный препарат по генетическим соображениям. И если бы вот этого перехода не было, то безусловно общая выживаемость пациентов выглядела бы вот таким образом, она бы уступала показателям выживаемости в той группе, в которой на первом этапе назначался таргетный препарат.
Соответственно можно сделать вывод, что у отдельных больных с хорошим прогнозом, у которых степень распространенности процессов минимальная, отсутствуют симптомы заболевания, самое главное, они находятся в удовлетворительном соматическом состоянии.
В общем-то терапия интерферонами, несмотря на то, что это устаревшая опция, тем не менее является потенциально возможной, опять же в том случае, если объективный эффект и время до прогрессирования, вот на данном этапе, на первом этапе лечения, имеет второстепенное значение и мы не ставим задачей максимально уменьшить размеры, опять же эта опция доступна только в том случае, если безусловно у нас есть препараты для второй, более активной и более эффективной.
Остальные части видео:
Например, как в этом случае, пациентка 78-ми лет с сопутствующей патологией, она в анамнезе перенесла 2 инсульта тяжёлой формы артериальной гипертензии, но в 1998году ей была выполнена радикальная нефрэктомия, по поводу светлоклеточного рака и через 12 лет были диагностированы метастазы в легкие и метастазы в забрюшинные лимфоузлы.
И в отношении этой больной было выбрано иммунотерапию, поскольку антиагенные препараты вряд ли бы подошли именно для этой пациентки, очень большие риски были связанные. И вот она в течении уже практически 2 лет получала интерфероны и мы не видим существенной динамики со стороны этих образований.
